Заболевание Вискотта Олдрича: клиника и лечение

Общие сведения

Термин синдром экзема-тромбоцитопения-иммунодефицит используется как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (ВАС), а также аббревиатуры ВАШ, происходящей от английского «синдром Вискотта-Олдрича». Заболевание названо в честь американских исследователей. E. Viscott в 1937 г описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у детей из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 1980-х — начале 1990-х годов установил, что патология является наследственной и связанной с полом, и определил локализацию гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая: 1 случай на миллион новорожденных мальчиков. Известны единичные случаи этого заболевания у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной Х-хромосомы.

История

В 1937 году немецкий педиатр Альфред Вискотт описал трех братьев с низким уровнем тромбоцитов (тромбоцитопенией), кровавой диареей, экземой и рецидивирующими ушными инфекциями, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт назвал это болезнью Верльгофа .

В 1954 году американский педиатр Роберт Андерсон Олдрич показал в семье голландских американцев, что этот синдром наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой.

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4–10 из каждого миллиона живорождений. Географический фактор значения не имеет.

Это почти исключительно влияет на мужчин. Случаи заболевания у женщин, хотя и описаны в литературе, очень редки и связаны с подавлением активности одной из Х-хромосом.

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь гетерозиготными носительницами и почти никогда не болеют, однако для женщин с врожденной тромбоцитопенией оценка гена WASP может быть важным диагностическим исследованием .

Причины

SIRS является наследственным заболеванием. Причиной его развития является мутация в гене WAS, отвечающем за синтез белков иммунных клеток. Ген расположен на Х-хромосоме в районе Xp11.23. В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций гена WAS, приводящих к развитию Х-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего микротромбоцитопении и нейтропении. Степень проявления симптомов зависит от характера мутации — от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением рака крови, аутоиммунной патологии.

Тип наследования синдрома рецессивный, сцепленный с Х. У мужчин имеется только одна Х-хромосома, при ее дефекте заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную Y-хромосому. У женщин две Х-хромосомы, дефектный ген, расположенный на одной из них, инактивирован, так как является рецессивным. Синдром никак себя не проявляет, но женщины остаются носителями мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоего пола (сыновья болеют, дочери являются носителями).

Наследование

Как и любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, синдром Вискотта-Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель в каждой беременности имеет 25%-й шанс родить здоровую дочь-носительницу (как она), 25%-й шанс родить здоровую дочь, не являющуюся носителем мутантного гена, 25%-й шанс родить здоровую дочь больной ребенок и 25% шанс родить здорового ребенка. Это также означает, что каждая дочь имеет 50-процентный шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50-процентный шанс заболеть .

Примерно у 1/3 больных с впервые диагностированным ВИР причиной заболевания является новая мутация, возникшая при оплодотворении яйцеклетки, то есть не унаследованная от матери  .

Патогенез

Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, присутствующего в клетках иммунной системы. Его продуцируют гемопоэтические стволовые клетки, первые предшественники элементов крови, находящиеся в красном костном мозге. WASP участвует в реструктуризации и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач и внутриклеточном транспорте белков. При их отсутствии или недостаточной продукции образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, ответственных за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.

Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Тяжесть клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариабельны, у большинства пациентов диагностируется заболевание легкой или средней степени тяжести. Тяжелое течение встречается редко.

Патофизиология

В 1994 году синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече Х-хромосомы, продукт этого гена был назван английским. Белок синдрома Вискотта-Олдрича (белок синдрома Вискотта-Олдрича). Впоследствии было обнаружено, что Х-сцепленная тромбоцитопения связана с мутацией в гене WAS. Кроме того, редкое заболевание, Х-сцепленная нейтропения, связано со специфической мутацией в гене WAS.

WASp кодируется геном WAS, содержащим 502 аминокислотных остатка; он экспрессируется главным образом в гемопоэтических клетках (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем становятся клетками крови). Точная функция белка WASp еще не известна, но предполагается передача сигнала и поддержание цитоскелета (при SIR нарушается синтез белка, необходимого для полимеризации актина в клетках и формирования цитоскелета).

Иммунодефицит обусловлен снижением выработки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит сочетается). Это приводит к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, особенно глаз и ЛОР-органов.

Существует более легкая форма УВО, называемая Х-сцепленной тромбоцитопенией (XLT). При обследовании детей с этим заболеванием, у которых отсутствуют другие признаки СВО, выявлено более 60 мутаций в гене СВО, сходных с таковыми при классическом синдроме Вискотта-Олдрича. По неизвестным причинам ХЛТ характеризуется более легким течением без выраженных признаков иммунодефицита.

Основная симптоматика

Первичный иммунодефицит, вызванный синдромом Вискотта-Олдрича, сопровождается специфическими признаками, упрощающими диагностику заболевания. УВО относится к врожденным аномалиям и проявляется на первом году жизни триадой симптомов:

• стойкие инфекции вирусной, грибковой и бактериальной природы;
• высокий риск кровопотери;
• поражение кожи (экзема на фото).

Основная клиническая картина патологии дополняется развитием аутоиммунных заболеваний: онкологических опухолей, лейкозов.

Неспособность организма вырабатывать достаточное количество антител против инфекции является одной из основных причин стойкого инфицирования возбудителями. Аномалии такого характера трудно поддаются лечению. К возбудителям относятся:

1. Патогенные бактерии: синегнойная палочка, различные кокки, контагиозный моллюск. Они поражают органы дыхания, глаза, уши (чаще), ноздри, эпидермис.
2. Вирусы, вызывающие гепатит, различные поражения кожи, герпес (Эпштейна-Барр, цитомегаловирус), провоцирующие развитие сепсиса, менингита.
3. Грибковые инфекции, локализующиеся в эпидермисе, слизистой мочеполовой системы, органах пищеварения.

Кровотечение при синдроме Вискотта-Олдрича является наиболее опасным симптомом. В ее генезе лежит недостаточное формирование костного мозга в эмбриональном периоде. Сломанный код WAS препятствует правильной работе лейкоцитов. Возникающая тромбоцитопения проявляется такими явлениями:

• петехии, красно-синюшные подкожные пятна в виде небольших синяков, появляющиеся после легкого ушиба или надавливания;
• возможны длительные кровотечения из носа, десен;
• краниоэнцефалические, внутренние кровотечения, возникающие после легких травм.

Характерным признаком заболевания является проявление экземы:

• у грудничков локализуется в теменной части, лице, реже в тазобедренной области;
• у детей от года очаг распространяется на локти, запястья, области за ушами;
• в более старшем возрасте к очагу присоединяется кожа нижних конечностей.

Экзема сопровождается сильным зудом. Расчесы способствуют развитию бактериальной инфекции. Из-за плохой коагуляции возникают обильные кровотечения, опасные для жизни ребенка.

Аутоиммунное расстройство относится к состоянию, при котором иммунная система разрушает собственные клетки с помощью антител. Если атака направлена ​​на эритроциты, развиваются анемия, тромбоциты, идиопатическая пурпура. Если патологический процесс затронул сосуды головного мозга, мышечную массу, внутренние органы, формируется васкулит. Аутоиммунные поражения при синдроме сопровождаются:

• кровавый понос (нарушения желудочно-кишечного тракта);
• воспаление почек, увеличение лимфатических узлов;
• припухлость суставов;
• озноб с небольшим повышением температуры;
• утомляемость, отсутствие аппетита.

У детей с синдромом Вискотта-Олдрича в 20% случаев регистрируют развитие онкологических новообразований, дебют которых приходится на детский возраст.

Кровотечение

Тромбоцитопения является общим признаком людей с WAS. Помимо сокращения численности, они сами по себе малочисленны и нефункциональны. В результате люди, страдающие синдромом Вискотта-Олдрича, легко кровоточат, даже если они не были ранены. Кровоизлияние под кожу приводит к образованию синевато-красных пятен, называемых петехиями, которые больше и похожи на кровоподтеки.

У больных детей может быть кровоточивость десен и длительные носовые кровотечения. Кровоизлияние в мозг является опасным осложнением, и некоторые врачи рекомендуют детям с очень низким числом тромбоцитов (<15 000) носить шлем, чтобы защитить их от травм головы, пока лечение не улучшит их количество.

Инфекции

Иммунодефицит вызывает значительное нарушение функции В- и Т-лимфоцитов.При классической форме WAS часто встречаются инфекции. Это заболевания верхних и нижних дыхательных путей, такие как болезни уха, околоносовых пазух, пневмония.

Более серьезные, такие как сепсис («заражение крови»), менингит и серьезные вирусные инфекции встречаются реже.

Иногда у людей с классической формой развивается пневмония, вызванная грибком (pneumocystis jiroveci carinii). Кожа может заразиться бактериями, такими как стафилококк, в местах, где была расцарапана экзема.

Кроме того, распространена вирусная инфекция кожи, называемая контагиозным моллюском. Вакцинация для предотвращения инфекции неэффективна, потому что пациенты не реагируют на нормальные защитные антитела в вакцинах.

Экзема

Экзематозная сыпь характерна для классической болезни Вискотта-Олдрича. У младенцев экзема возникает на лице или волосистой части головы. Это может выглядеть как острая сыпь от подгузников или быть более общей.

У детей старшего возраста экзема часто ограничивается складками кожи вокруг передней части локтей, за коленями, за ушами, вокруг запястий. Поскольку экзема сильно зудит, дети часто чешутся до крови, даже во сне.

Эти области, где кожный барьер нарушен, служат отправными точками для повреждающих кожу бактерий и кровотока.

Злокачественные

Люди с синдромом Вискотта-Олдрича имеют более высокий риск развития злокачественных новообразований (рака) по сравнению со здоровыми людьми. В целом было подсчитано, что у 15-20% развиваются злокачественные опухоли.

В-клеточные лимфомы или лейкемии чаще встречаются с неходжкинской лимфомой и составляют большинство случаев. Злокачественные новообразования возникают у детей раннего возраста.

Аутоиммунные проявления

Термин аутоиммунитет описывает ситуацию, при которой собственная иммунная система организма атакует клетки или органы в организме. Клинические проблемы, вызванные аутоиммунитетом, затрагивают почти половину всех пациентов.

Среди наиболее частых аутоиммунных проявлений — разрушение клеток аутореактивными антителами, вырабатываемыми иммунной системой. Разрушение эритроцитов называется гемолитической анемией, а разрушение тромбоцитов называется идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). ИТП ухудшает свой и без того низкий показатель.

Еще одним распространенным аутоиммунным заболеванием является тип воспаления кровеносных сосудов (васкулит), вызывающий лихорадку и сыпь на конечностях.

Васкулит иногда поражает мышцы, сердце, головной мозг и другие внутренние органы.

Некоторые имеют более распространенное заболевание, при котором лихорадка возникает в отсутствие болезни, сопровождается опухшими суставами, опухшими лимфатическими узлами, опухшими почками и желудочно-кишечными симптомами, такими как диарея.

Каждый из этих аутоиммунных симптомов может длиться всего несколько дней или проявляться волнами в течение многих лет, которые трудно поддаются лечению.

Более мягкие формы болезни

Клиническая картина синдрома Вискотта-Олдрича варьирует. Некоторые имеют все три классических проявления, включая низкий уровень тромбоцитов, иммунодефицит и экзему. У других просто низкий уровень тромбоцитов.

Классификация

Единой классификации синдрома Вискотта-Олдрича не существует. В клинической практике принято использовать балльную систему, в основе которой лежит утверждение о том, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большинства из них имеется иммунодефицитное состояние, а другие симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:

1. Свет СВО. Характеризуется отсутствием экземы или легкой и поддающейся лечению экземой, редкими инфекциями. Оценивается в 1-2 балла.
2. Классический средневес СВО. Проявляется рецидивами инфекционных заболеваний и экзем, умеренными аутоиммунными реакциями. Соответствует пунктам 3 и 4.
3. Классический тяжелый СВО. Больные страдают рецидивирующими инфекциями, тяжелыми формами экземы, аутоиммунными патологиями и злокачественными опухолями. Паллиативное лечение малоэффективно. Выраженность синдрома 5 баллов.

Диагностические мероприятия

Синдром Вискотта-Олдрича подозревают у всех детей с кровоизлиянием и врожденной тромбоцитопенией. Признаки острых инфекций и аутоиммунных нарушений могут отсутствовать или быть слабо выраженными.

16-летний мальчик с OIS

• Для подтверждения или опровержения предполагаемого диагноза специалисты собирают анализы и выслушивают жалобы пациентов. Особое внимание следует обратить на сроки кровотечения, его характер, симптомы инфекционных заболеваний.
• Поскольку УВО является наследственным заболеванием, очень важно проанализировать семейный анамнез. Его выявление у родственников считается важным диагностическим критерием.
• Затем специалисты приступают к общему осмотру больного, в ходе которого обнаруживаются многочисленные кровоподтеки, петехии и экземы.
• Данные анализа крови: тромбоцитопения, анемия.
• Иммунограмма: снижение иммуноглобулинов М, повышение иммуноглобулинов А и Е, нормальный уровень иммуноглобулинов G.
• В ходе генетического исследования обнаруживаются мутации в гене, кодирующем синтез белка, отвечающего за иммунную защиту организма.
• Больным УВО показана консультация специалистов в области аллергологии, иммунологии, гематологии, медицинской генетики.

Диагноз УВО сложный и многоуровневый, что определяет последующее лечение больных.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича — неизлечимая наследственная аномалия. Специальных методов удаления генетической мутации не существует. Терапия симптоматическая, призвана улучшить состояние больного и предупредить развитие тяжелых осложнений.

Трансплантация стволовых клеток/костного мозга

Трансплантация стволовых клеток (также известная как трансплантация костного мозга) является основой лечения синдрома Вискотта-Олдрича. Это единственный доступный вариант лечения, который может обеспечить полное излечение.

Стволовые клетки представляют собой универсальный тип клеток костного мозга. Эти клетки обладают уникальной и мощной способностью: они могут трансформироваться в несколько различных типов специализированных клеток.

В случае синдрома Вискотта-Олдрича в кровь пациента вводят стволовые клетки от здорового донора. Эти стволовые клетки затем превращаются в здоровые лейкоциты и тромбоциты, которые восполняют кровь и иммунную систему, создавая совершенно новую и функциональную кровь и иммунную систему для ребенка. Если тромбоциты и иммунная система вернутся к полноценной работе, ребенка можно вылечить навсегда.

Не все дети с ССВО выздоравливают после трансплантации стволовых клеток. Шансы на успех зависят от:

• общее состояние здоровья ребенка на момент проведения процедуры;
• совпадения костного мозга пациента и донора (лучший вариант – костный мозг, взятый у соответствующего брата или сестры);
• возраст ребенка на момент трансплантации; В идеале трансплантацию следует сделать в возрасте до 5 лет.

Консервативная терапия

При легкой форме тромбоцитопении, если нет угрозы жизни из-за значительной кровопотери, больному показано медикаментозное лечение:

1. Для стимуляции кроветворения назначают агонисты рецепторов тромбопоэтина: Элтромбопаг, Ромиплостим, Энплейт».
2. Делается инъекция антител (иммуноглобулинов): «Антигеп» (внутримышечно), «Интраглобин» (внутривенно), «Иммуноглобулин» (инфузионно).
3. Системное купирование экземы проводят цитостатиком фолиевой кислоты, алкилсульфонатами. Антибиотики «Брунеомицин», «Инрациклин». Препараты местного действия «Пантенол», «Левовинизол». Для устранения зуда – «Супрастин», «Зиртек».
4. При анемии показаны препараты, содержащие железо: Гемофер, Феррум Лек».
5. Против бактерий, вирусов и грибков назначают Кетоконазол. Ацикловир, Цефалоспорин».

Если синдром протекает тяжело и консервативная терапия не дает положительных результатов, прибегают к хирургическому вмешательству.

Хирургическое лечение

Трансплантация костного мозга дает хорошие результаты по продолжительности жизни при ХВО. Пациенту подсаживают стволовые клетки, предварительно прошедшие тест на совместимость. В случае успешной трансплантации биологический материал донора начинает полностью продуцировать тромбоциты.

Удаление селезенки (спленэктомия) помогает остановить кровотечение, но не купирует полностью геморрагический синдром. Нововведением в лечении патологии является генная терапия, метод заключается в извлечении из цепочки мутировавшего гена и замене его на здоровый. Манипуляции с геномом человека вызывают много споров в научных кругах. Невозможно предсказать, как инвазия ДНК повлияет на потомство мужчины с синдромом Вискотта-Олдрича.

Детские прививки

Некоторые стандартные детские вакцины безопасны для детей с УВО, а другие нет. Поскольку В-клетки у детей с синдромом раздраженного кишечника не работают должным образом, их организм не может вырабатывать нормальные антитела, борющиеся с вирусами, а некоторые вакцины на самом деле представляют собой живые вирусы, они представляют слишком высокий риск инфицирования, чтобы быть безопасными для ребенка с инфекцией. IRS — ослабленная иммунная система.

Однако другие типы вакцин (против пневмококка, гемофильной палочки и менингококка) безопасны и могут помочь предотвратить серьезные бактериальные инфекции у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича.

Возможные осложнения

Генетическая аномалия – серьезное заболевание с неблагоприятным прогнозом. Течение осложняется рядом заболеваний, обусловленных формой мутации WAS. Если процесс затронул размер вырабатываемого белка, последствия могут быть летальными. Для больных с первичным иммунодефицитом факторами риска являются:

1. Инфекционные поражения (сепсис, тонзиллит, пневмония, гепатит).
2. Развитие аутоиммунных патологий, полностью разрушающих слабый иммунитет ребенка.
3. Формирование лейкозов, лимфом, злокачественных опухолей в детском возрасте.
4. Тяжелая внутренняя или внешняя кровопотеря.

При синдроме Вискотта-Олдрича прогноз улучшается в случае трансплантации стволовых клеток костного мозга и при условии постоянного симптоматического лечения. Известны примеры, когда мужчины доживали до 40 лет без визуальных признаков заболевания, создавали семьи, оставляли потомство.

Риск генетического наследования на следующем рисунке:

Прогноз

Прогноз во многом зависит от того, какая мутация в гене WAS вызвала заболевание. В целом без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. При использовании трансплантата — обнадеживающее.

По мере того, как антибиотикотерапия, переливание компонентов крови и трансплантация стволовых клеток костного мозга становились все более доступными, медиана выживаемости увеличилась с 8 месяцев у пациентов, родившихся до 1935 г., до 6 лет у пациентов, родившихся после 1935 г. 1964. По современным данным, средняя продолжительность жизни составляет от 8 до 11 лет. В отсутствие трансплантации стволовых клеток костного мозга более молодые пациенты чаще умирают от кровотечения, дети чаще умирают от инфекций, а дети и подростки чаще умирают от злокачественных новообразований. Лимфомы встречаются у 26% пациентов в возрасте 20 лет и старше. Общий риск злокачественного рака более чем в 100 раз превышает средний показатель для населения и увеличивается с возрастом.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между постановкой диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если она проводится в возрасте больного до 5-6 лет и до появления серьезных осложнений.

Хотя УВО остается серьезным заболеванием с потенциальными опасными для жизни осложнениями, многие пациенты мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старым реципиентам трансплантации костного мозга сейчас около 30 лет, и, похоже, они выздоровели без развития рака или аутоиммунных заболеваний.