Синдром Ваарденбурга: фото и причины болезни

Что такое синдром Ваарденбурга?

Синдром Ваарденбурга — это генетическое заболевание, которое может присутствовать при рождении (врожденное). Диапазон и тяжесть сопутствующих признаков и симптомов могут сильно различаться от случая к случаю. Однако первичные признаки часто включают характерные лицевые аномалии; необычно сниженная окраска (пигментация) волос, кожи и/или радужной оболочки обоих глаз; и/или врожденная глухота. В частности, у некоторых пациентов может быть необычно широкая переносица из-за латерального (латерального) смещения внутренних уголков глаз (телекант). Кроме того, аномалии пигментации могут включать появление белых волос на лбу; преждевременное поседение или обесцвечивание волос; различия в цвете двух радужных оболочек или в разных частях радужной оболочки (гетерохромия радужки);и/или неправильной формы, аномально светлые (депигментированные) участки кожи (лейкодерма).У некоторых людей также может быть потеря слуха из-за аномалий внутреннего уха (сенсорная тугоухость).

Исследователи описали различные типы синдрома Ваарденбурга (WS) на основе связанных симптомов и конкретных генетических данных. Например, синдром Ваарденбурга типа I (WS1) обычно связан с латеральным смещением медиального угла глазной щели (т.е телекантусом), но тип II (WS2) не связан с этой особенностью. Также известно, что CB1 и CB2 вызываются изменениями (мутациями) в разных генах. Другая форма, известная как тип III (CB3), при которой характерные черты лица, нарушение зрения (окуляров), слуха могут сочетаться с характерными пороками развития рук и кистей (верхних конечностей). Четвертая форма, известная как CD4 или болезнь Ваарденбурга-Гиршпрунга,его можно охарактеризовать первичными признаками целиакии в сочетании с болезнью Гиршпрунга. Последний представляет собой расстройство пищеварения (желудочно-кишечного тракта), при котором отсутствуют группы специализированных тел нервных клеток в области гладкомышечной (непроизвольной) мышечной стенки толстой кишки.

В большинстве случаев синдром Ваарденбурга передается по аутосомно-доминантному типу. Было идентифицировано несколько различных генов заболеваний, которые могут вызывать синдром Ваарденбурга у определенных людей или семей (родственников).

Общие сведения

Синдром Ваарденбурга — наследственное заболевание из группы нейрохристопатий — патологий, обусловленных нарушением эмбрионального развития структур так называемого нервного гребня. Впервые характерный симптомокомплекс этого заболевания был описан голландским офтальмологом П. Ваарденбургом в 1951 г. В последующие годы успехи генетики позволили определить причины синдрома Ваарденбурга и вариабельность клинического течения этого заболевания патология.

Механизм наследования этого заболевания различен из-за генетической гетерогенности: чаще всего имеет место аутосомно-доминантный тип с неполной пенетрантностью, но описаны и аутосомно-рецессивные разновидности. Заболеваемость синдромом Ваарденбурга всех типов составляет примерно 1 случай на 40 000 новорожденных, в южных районах Австралии частота несколько выше, что свидетельствует о появлении патологии в этом регионе. По данным медицинской статистики, 2-5% всех случаев наследственной тугоухости и глухоты вызваны этим заболеванием. Половое распределение синдрома Ваарденбурга ничем не примечательно; мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Эпидемиология

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:40 000. Среди детей с врожденной глухотой она составляет 3 %.

Классификация и причины

В настоящее время выделено четыре клинических типа синдрома Ваарденбурга, некоторые из которых разделены на подклассы на основании гена, мутации которого привели к развитию заболевания. Общей причиной всех форм патологии является нарушение формирования структур нервного гребня в эмбриональном периоде; это приводит к порокам развития лица, аномалиям пигментации, нарушениям слуха, а иногда и зрения. Дисэмбриогенез при синдроме Ваарденбурга обусловлен дефектами генов, которые в большинстве случаев кодируют белки факторов транскрипции, то есть ответственных за экспрессию других генов.

Синдром Ваарденбурга типа 1 (WS1) является наиболее распространенным патологическим вариантом с аутосомно-доминантным наследованием, но различной экспрессивностью. Это вызвано мутациями в гене PAX3, расположенном на второй хромосоме. Продуктом его экспрессии является транскрипционный фактор, предположительно контролирующий процессы миграции клеток в нервном гребне и влияющий на экспрессию гена MITF. В дополнение к синдрому Ваарденбурга 1-го типа мутации в гене PAX3 вызывают аналогичное заболевание 3-го типа (WS3), также показано его участие в развитии рабдосаркомы.

Синдром Ваарденбурга 2 типа (WS2) вызывает около 20-25% всех случаев данной патологии, он имеет не менее четырех подклассов (a, b, c, d), но наиболее изучены WS2a и WS2d. Первая обусловлена ​​дефектами гена MITF, расположенного на 3-й хромосоме, который кодирует транскрипционный фактор, активирующий ген тирозиназы, ключевой фермент развития меланоцитов. Синдром Ваарденбурга WS2d вызывается мутациями в гене SNAI2, расположенном на хромосоме 8, который также кодирует один из факторов активации транскрипции. Функции генов, вызывающих WS2b и WS2c, в настоящее время неясны, известно только, что они расположены на хромосомах 1 и 8 соответственно.

Синдром Ваарденбурга 3 типа (WS3, синдром Клейна-Ваарденбурга, названный по имени швейцарского врача Д. Кляйна) — наиболее тяжелый вариант этого состояния. Вызывается мутациями в гене PAX3 (который является причиной WS1), однако в этом случае дефектные формы гена у больных находятся в гомозиготном состоянии или возникает нонсенс-мутация.

Синдром Ваарденбурга 4 типа (WS4, синдром Ваарденбурга-Шаха) является, в отличие от других типов заболевания, патологией с аутосомно-рецессивным механизмом наследования. Имеет три разновидности (а, б, в), обусловленные мутациями в различных генах. WS4a вызывается мутацией в гене EDNRB, расположенном на хромосоме 13 и кодирующем белковую последовательность комплекса эндотелин-В. Синдром Ваарденбурга WS4b по молекулярному патогенезу сходен с предыдущим вариантом, так как обусловлен дефектами гена EDN3: он расположен на хромосоме 20 и кодирует лиганд В-эндотелин. Напротив, WS4c вызывается мутацией гена SOX10, представителя большой группы регуляторных генов. Он расположен на хромосоме 22.

Синдром Варденбурга 1 и 3 типов

Эти разновидности синдрома имеют очень схожую клиническую картину. Оба типа являются аутосомно-доминантными. Это означает, что даже если один из родителей полностью здоров, а у второго есть проявления синдрома Варденбурга, вероятность рождения ребенка с синдромом Варденбурга составляет 50 %.

тип 1 связан с врожденной стойкой сенсоневральной тугоухостью.

тип 3 характеризуется постепенно нарастающей врожденной сенсоневральной тугоухостью.

У пациентов с синдромом Варденбурга 1 и 2 типов наблюдаются симптомы, описанные выше: гетерохромия, ярко-голубые глаза, телекантус и аномалии пигментации.

Тип 3 также характеризуется наличием отклонений в развитии верхних конечностей (контрактуры пальцев и кистей, синдактилия).

С уверенностью отличить эти два типа друг от друга на основании только осмотра больного невозможно. Единственным методом диагностики является генетический анализ.

Синдром Варденбурга 2 и 4 типов

Люди с синдромом Варденбурга типа 2 имеют почти все те же проявления, что и люди с типами 1 и 3, за исключением телекантуса и скелетно-мышечных аномалий.

Симптомы

Симптомы синдрома Ваарденбурга различаются в зависимости от вида.

(а) Синдикалия средних пальцев, со 2-го по 3-й пальцы вместе с заметно маргинальным депигментированным пятном на правой голени. (б) Синдикалия пальцев 2 и 3 левой стопы. (c) Синдикация пальцев 2 и 3 правой стопы. (d) Крупный план пальцев 2 и 3 правой стопы

Первичные особенности синдрома Ваарденбурга (WS)

• характерные лицевые аномалии;
• необычно сниженная пигментация (гипопигментация) волос, кожи, радужной оболочки или радужной оболочки обоих глаз (частичный альбинизм);
• глухота, присутствующая при рождении (врожденная).

Однако, как упоминалось выше, сопутствующие симптомы чрезвычайно вариабельны даже среди пораженных членов одной семьи (родственников).

Иногда наблюдается аномальное боковое смещение внутренних углов (canti) глаз, образованное соединением верхних и нижних век (dantopia canthorum). Кроме того, это состояние может быть связано с необычно низким открытием слезных путей и повышенной восприимчивостью к инфекциям слезного мешка (дакриоцистит).

Из-за диастопии кантора возникают аномально широкая и высокая спинка носа и недоразвитые носовые «крылья» (гипоплазия носовых ходов), что приводит к узким ноздрям. Брови могут быть необычно густыми или срастаться (синофиры).

В редких случаях у пораженных лиц широко расставлены глаза (глазной гипертелоризм). Как упоминалось выше, исследователи описали различные формы WS на основе конкретных симптомов и конкретных генетических данных. WS II (WS2) отличается от WS I (WS1) отсутствием дистопической канторомы.

Особенности лица

У некоторых людей с ВС могут быть дополнительные черты лица. Это необычно закругленный кончик носа, который может быть слегка вздернут; аномальная «мягкость» вертикальной борозды верхней губы (губной желобок); полные губы; плавное выпячивание нижней челюсти (нижнечелюстной прогнатизм); неполное закрытие нёба (волчья пасть); аномальная расщелина верхней губы (заячья губа).

WS часто связан с аномалиями пигментации из-за недостатка меланина. У некоторых есть белая полоса (полиоз) при рождении, которая имеет тенденцию исчезать с возрастом, или участки седых волос.

Были случаи, когда черный замок присутствовал вместо белого.

Брови, ресницы и волосы на голове могут преждевременно поседеть. Начиная с среднего детства, юности или раннего взросления). Кроме того, появляются участки кожи неправильной формы, не имеющие пигментации (лейкодерма или витилиго), особенно на лице, руках.

WS связан с недоразвитием (гипоплазией) соединительнотканных волокон, составляющих большую часть окрашенной области (радужной оболочки) обоих глаз (радужки).

В результате у пораженных людей появляются необычно бледно-голубые глаза, различия в пигментации между двумя радужками или в разных областях одной и той же радужки (гетерохромная радужка). Например, радужная оболочка одного глаза может быть синего цвета, а другого — другого цвета.

Некоторые люди с ВС страдают врожденной глухотой. Это нарушение слуха является результатом аномалии или отсутствия кортиева органа, структуры внутри полого спирального канала внутреннего уха (улитки).

Орган Корти

Кортиев орган содержит мелкие волосковые клетки, преобразующие звуковые колебания в нервные импульсы, которые затем передаются по слуховому (преддверно-улитковому) нерву в головной мозг.

Аномалии в кортиевом органе мешают передаче таких нервных импульсов, что приводит к потере слуха (известной как нейросенсорная или кохлеарная глухота). У большинства людей, страдающих ВС, врожденная сенсорная глухота поражает оба уха (двусторонняя). Однако в редких случаях поражается только одна сторона (односторонняя).

В некоторых случаях характерные лицевые, глазные и слуховые признаки WS встречаются вместе с двусторонними пороками развития верхних конечностей.

Эту форму расстройства, которая была описана как тяжелое проявление WS1, иногда называют WS III (WS3), синдромом Кляйна-Ваарденбурга или синдромом Ваардбурга с аномалиями верхних конечностей.

Двусторонние дефекты

• недоразвитие (гипоплазия) верхних конечностей;
• патологическое сгибание суставов пальцев в фиксированных положениях (сгибательные контрактуры);
• сращение костей запястья (запястное;
• сращение (синдактилия) пальцев.
• Иногда присутствуют скелетные аномалии, такие как аномальная высота плеча (деформация Шпренгеля).

При четвертой форме WS основные признаки связаны с болезнью Гиршпрунга.

Эта форма расстройства известна как WS4, синдром Ваарденбурга-Шаха или болезнь Ваарденбурга-Гиршпрунга.

Болезнь Гиршпрунга (также известная как аганглиозный мегаколон) представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, характеризующееся отсутствием определенных тел нервных клеток (ганглиев) в гладкомышечной стенке толстой кишки.

В результате происходит нарушение непроизвольных ритмичных сокращений, стимулирующих прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту (перистальтику).

Признаки гиршпрунга:

• аномальное скопление фекалий в толстой кишке;
• расширение толстой кишки над пораженным сегментом (мегаколон);
• отек (вздутие);
• вырвало;
• отсутствие аппетита (анорексия);
• неспособность расти и набирать вес, другие аномалии.

Описаны редкие случаи WS4, когда у пострадавших людей были неврологические симптомы из-за аномалий головного и спинного мозга (центральной нервной системы).

В таких случаях дополнительно представить:

• ограничение роста;
• аномально низкий мышечный тонус (гипотония);
• сгибание или разгибание определенных суставов в различных фиксированных положениях (положение артрогриса).

Клиническая картина

Телекант в сочетании с широкой приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный вид пораженного — «греческий профиль». Очень характерны сросшиеся брови. Радужки разного цвета (один глаз голубой, другой коричневый) или на одной из радужных оболочек имеется пятно другого цвета. У больных очень редко выявляют всю совокупность типичных признаков – каждый симптом имеет свою степень выраженности. С наибольшей последовательностью проявляется телекантус: у 99% носителей гена, широкая спинка носа: у 75%, сросшиеся брови: у 45%, гетерохромия радужной оболочки: у 25%, седина или ранняя седина: у 17% наблюдаемых носителей гена.

Кроме этих признаков у больных иногда отмечаются участки гиперпигментации и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. У новорожденного уже присутствует седая прядь, но потом эти депигментированные волоски часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и гипоплазированные крылья.

Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и межфаланговых суставов, сращение отдельных костей запястья и плюсневых костей.

Тугоухость при этом заболевании врожденная, перцептивного типа, связанная с атрофией преддверно-улиткового органа (кортиева органа). Глухота обусловлена ​​поражением спирального органа (Корти) с атрофическими изменениями спирального узла и слухового нерва.

Большие критерии синдрома Варденбурга

• Гетерохромия сетчатки,
• ярко-голубые глаза,
• телекант (смещение внутреннего уголка глаза),
• широкий мост,
• небольшая средняя часть лица,
• серые волосы,
• врожденная сенсоневральная тугоухость,
• сочетание синдрома Варденбурга 4 типа и болезни Гиршпрунга.

Малые критерии синдрома Варденбурга

• врожденная лейкодерма,
• несколько родинок,
• необычные брови,
• гипоплазия крыльев носа,
• синдактилия,
• наклоненный подбородок,
• «заячья губа» и «волчья пасть»,
• расщепление позвоночника,
• проблемы общения,
• контрактура пальцев.

Затронутые группы населения

Синдром Ваарденбурга (WS) назван в честь исследователя (Петрус Дж. Ваарденбург), который впервые точно описал это расстройство в 1951 году. С тех пор в медицинской литературе было зарегистрировано не менее 1400 случаев. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это заболевание может иметь частоту примерно 1 на 40 000 рождений и является причиной от 2 до 5 процентов случаев врожденной глухоты. Болезнь поражает мужчин и женщин относительно в равной степени.

Тип наследования

Синдром Ваардербурга обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что достаточно одной копии измененного гена, чтобы вызвать эту патологию. В большинстве случаев один из родителей также имеет заболевание. В редких случаях заболевание обусловлено спонтанной мутацией.

При некоторых разновидностях синдрома Ваарденбурга наблюдается аутосомно-рецессивный тип наследования.

: Недействительное или отсутствующее изображение

• Найдите и разместите в виде сносок ссылки на независимые авторитетные источники, подтверждающие написанное. О: Википедия: статьи без источников (тип: не указан)
• Викифицировать статью.
• Добавить иллюстрации В: Википедия: Статьи без изображений (тип: не указан)

Диагностика

Синдром Ваарденбурга (СВ) может быть диагностирован при рождении или в раннем детстве (или, в некоторых случаях, в более позднем возрасте) на основании тщательного клинического обследования, выявления характерных физических особенностей, подробного анамнеза пациента и его семьи, а также различных специализированных данных расследования. Например, у пациентов с подозрением на РЯ диагностическая оценка может включать использование штангенциркуля для измерения расстояний между внутренними уголками глаз, внешними уголками глаз и зрачками (межзрачковое расстояние). (Штангенциркуль — это инструмент с двумя шарнирными, подвижными, изогнутыми рычагами, используемый для измерения толщины или диаметра.) Исследователи отмечают:что определение и анализ всех этих измерений иногда могут быть полезны для подтверждения наличия или отсутствия латерального смещения внутреннего угла глаза, что может указывать на наличие WS 1 типа.

Дополнительные диагностические тесты могут быть выполнены, чтобы помочь обнаружить или охарактеризовать определенные отклонения, потенциально связанные с заболеванием. Такие исследования могут включать исследование с использованием микроскопа с подсветкой для просмотра внутренних структур глаза (исследование с помощью щелевой лампы); специализированные исследования слуха; и/или передовые методы визуализации, такие как оценка аномалий внутреннего уха, дефектов скелета (например, наблюдаемых при WS типа 3), болезни Гиршпрунга (например, наблюдаемой при расстройстве типа 4) и т.д. Например, исследователи отмечают, что компьютерная томография (КТ) помогает охарактеризовать дефекты внутреннего уха, ответственные за врожденную сенсоневральную глухоту.(Компьютерная томография использует компьютер и рентгеновские лучи для создания пленки, на которой показаны изображения внутренних структур в поперечном сечении.) В некоторых случаях диагностическая оценка может также включать удаление (биопсию) и микроскопическое исследование определенных образцов ткани, например ректальную биопсию, для подтверждения болезни Гиршпрунга. В некоторых случаях также могут быть рекомендованы дополнительные диагностические тесты.

Необходимые исследования

Синдром Ваарденбурга диагностируется после рождения, иногда в раннем детстве, редко позже, на основании клинической оценки и совпадения конкретных физических признаков. Изучается семейная история. К современным методам обследования относятся:

• Аудиометрия. Измерение остроты слуха выявляет нарушение слуховой чувствительности, в некоторых случаях полную глухоту.
• Офтальмологическое исследование. Осмотр внутренних структур глаз, фиксация расстояния между зрачками, внутренних и внешних уголков глаз.

Окончательный вердикт врач выносит после получения результатов молекулярно-генетического анализа.

Применяется дополнительный тест:

• При форме WS3 назначают электромиографию, метод позволяет проверить электрическую активность мышц.
• WS4 требует рентгенограммы толстой кишки с контрастом.

При обнаружении увеличенных участков производят биопсию их стенки, анализ показывает отсутствие нервных сплетений в зоне поражения.

С помощью секвенирования генетик может определить любую форму синдрома, выявить носительство аномального гена, диагностировать заболевание на стадии внутриутробного периода.

Синдром Ваарденбурга отличают от расстройств со схожими симптомами: альбинизма, витилиго, пибальдизма, синдрома Горнера, поражения глаз, потери слуха.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Ваарденбурга направлено на устранение конкретных симптомов, которые есть у каждого человека. Такое лечение может потребовать скоординированных усилий группы медицинских работников, таких как врачи, специализирующиеся на кожных заболеваниях (дерматологи); глазные врачи (офтальмологи); специалисты по слуху; врачи, занимающиеся диагностикой и лечением заболеваний скелета, суставов, мышц и связанных с ними тканей (ортопеды); врачи, специализирующиеся на заболеваниях пищеварительного тракта (гастроэнтерологи); логопеды; физиотерапевты; и/или других медицинских работников.

Раннее распознавание сенсоневральной тугоухости может сыграть важную роль в своевременном вмешательстве и соответствующей поддерживающей терапии. В некоторых случаях врачи могут порекомендовать лечение с помощью кохлеарного импланта — устройства, в котором электроды, имплантированные во внутреннее ухо, стимулируют слуховой нерв для отправки импульсов в мозг. Кроме того, может быть рекомендовано раннее специальное обучение, чтобы помочь развить речь и определенные навыки (например, язык жестов, чтение по губам, средства массовой информации и т д.), которые могут облегчить общение.

Поскольку люди с пигментными аномалиями кожи могут быть склонны к солнечным ожогам и раку кожи, врачи могут рекомендовать избегать прямых солнечных лучей, использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF) и солнцезащитные очки. (такие как головные уборы, длинные рукава, брюки и т д.) и другие соответствующие меры. Для пациентов со сниженной пигментацией радужной оболочки, латеральным смещением внутренних уголков глаз и/или другими сопутствующими глазными аномалиями офтальмологи также могут рекомендовать определенные поддерживающие меры. К ним может относиться использование специальных цветных очков или контактных линз (например, для снижения возможной чувствительности к свету (светобоязнь.

У людей с аномалиями верхних конечностей лечение может включать физиотерапию и различные ортопедические процедуры, возможно включая хирургическое вмешательство. Кроме того, хирургическое вмешательство иногда может быть рекомендовано для лечения других аномалий, которые могут быть связаны с заболеванием. Конкретные выполняемые хирургические процедуры будут зависеть от тяжести и локализации анатомических аномалий, сопутствующих симптомов и других факторов.

Например, для пациентов с болезнью Гиршпрунга лечение может потребовать удаления пораженной части кишечника и хирургического «воссоединения» здоровых частей кишечника. В ряде случаев перед хирургической коррекцией состояния лечение может потребовать создания искусственного выхода толстой кишки через отверстие в брюшной стенке (например, временная колостома).

Дополнительные услуги поддержки, которые могут быть полезны для некоторых жертв, включают специальное обучение и/или другие медицинские, социальные или профессиональные услуги. Генетическое консультирование также принесет пользу жертвам и их семьям. Другое лечение синдрома Ваарденбурга является симптоматическим и поддерживающим.

Прогноз

При синдроме Ваарденбурга прогноз в целом благоприятный, особенно в тех случаях, когда нарушения незначительны. Нарушения эмбриогенеза вряд ли будут прогрессировать и не влияют на ожидаемую продолжительность жизни.

Проблемы возникают, если полная или частичная глухота диагностируется на поздней стадии, что влияет на развитие речи. Из-за повреждения пигментации может беспокоить повышенная чувствительность кожи и глаз к солнечному свету.

Об ухудшении прогноза можно говорить при формировании дополнительных патологий: затруднений в работе сердца, дефектов работы кишечника, гидроцефалии, хейлошизиса (волчьей пасти).

При наличии в семье больных синдромом Ваарденбурга необходимо проводить обследование в период гестации и после рождения ребенка. Своевременные меры позволят не пропустить развитие аномалии и определить вид СР, чтобы вовремя приступить к коррекции состояния.

Рекомендации по профилактике

Если у одного из родителей синдром Ваарденбурга, велика вероятность, что он проявится у потомства. Поэтому перед зачатием в таких семьях проводят генетико-медицинские консультации, проводят пренатальную диагностику для выявления нарушений развития у плода.

Когда беременность не отягощена наследственностью, предотвратить аномалию невозможно. В профилактических целях при планировании рождения ребенка и во время беременности требуется исключить воздействие стресса и других тератогенных агентов, способных запустить мутационный механизм.