Синдром Тричера-Коллинза — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Синдром Тричера-Коллинза имеет несколько синонимов: челюстно-лицевой дизостоз, синдром Тричера-Коллинза-Франческетти, нижнечелюстно-лицевой дизостоз. Впервые патология была описана британским офтальмологом Эдвардом Тричером Коллинзом в 1900 году, поэтому название, соответствующее его имени, является наиболее распространенным. В 1949 г европейские исследователи Э. Франческетти и Д. Кляйн провели обширный обзор болезни. В настоящее время понятие «синдром Тричера-Коллинза» более распространено в Великобритании и США, а термин «синдром Франческетти-Клейна» чаще используется в европейских странах. Эпидемиология заболевания 1:50 000. Среди мальчиков и девочек заболеваемость одинакова.

Эпидемиология

Распространенность синдрома Тричера-Коллинза находится в пределах: один случай на 25-50 тыс новорожденных обоего пола (хотя британские медики отмечают, что патология выявляется у одного ребенка на 10-15 тыс.).

Патогенез

Пятая хромосома отвечает за правильное формирование скелета во время внутриутробного развития. Находящийся в нем ген TCOF1 кодирует структуру и синтез ядерного транспортного белка Treacle. Этот белок экспрессируется в большинстве тканей организма в эмбриональный и постэмбриональный периоды и участвует в переносе генетической информации с ДНК на РНК.

Чаще всего в основе синдрома лежит нонсенс-мутация, приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона и развитию гаплонедостаточности — дефицита белка, необходимого для нормального формирования лицевого отдела черепа. Здоровый ген обеспечивает организм белком патоки наполовину, но этого количества недостаточно для правильного развития структур лица. При изменениях в генах POLR1D и POLR1C процесс транскрипции ДНК прерывается из-за дефицита каталитического фермента ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Клинические проявления синдрома такие же, как при первичной недостаточности белка патоки.

Симптомы

Синдром Тричера-Коллинза, фото которого наглядно демонстрирует характерные черты заболевания, имеет следующие основные черты:

• антимонголоидный разрез глаз (89% больных), при котором их наружный угол опущен;
• недоразвитие или искажение формы нижней челюсти, скуловых костей и глазниц (80% случаев), имеющее двусторонний и симметричный характер;
• отсутствие части тканей века (чаще всего в виде треугольной вырезки) или ресниц на нижнем веке;
• «птичье лицо», которое формируется из-за недоразвития нижней челюсти (78% детей), западения подбородка назад и относительно крупного носа;
• «запавшее лицо» — форма, при которой его центральная часть находится как бы в углублении по сравнению с нормой;
• узкие ноздри;
• плоский угол между носом и лбом (у здоровых людей он составляет 115-130°);
• недоразвитие предсердий, их большая деформация или полное отсутствие;
• открытый прикус, при котором отсутствует смыкание верхней и нижней челюстей;
• неправильный рост зубов во рту, недоразвитие их (особенно моляров), большое расстояние между ними;
• готическое небо (высокое), расщелина в нем (28% больных);
• «волчья пасть», при которой в результате образования расщелины ротовая и носовая полости соединяются между собой.

Причины синдрома Тричер Коллинза

Этот синдром назван в честь выдающегося британского офтальмолога Эдварда Тричера Коллинза, описавшего основные черты патологии более ста лет назад. Однако европейские врачи часто называют этот тип аномалии костей лица и челюстей болезнью или синдромом Франческетти, согласно обширным исследованиям швейцарского офтальмолога Адольфа Франческетти, который в середине 19 века ввел термин «мандибулофасциальный дизостоз». Прошлый век. В медицинских кругах также используется название синдром Франческетти-Коллинза.

Причинами синдрома Тричера-Коллинза являются мутации в гене TCOF1 (в хромосомном локусе 5q31.3-33.3), кодирующем ядрышковый фосфопротеин, отвечающий за формирование черепно-лицевого отдела эмбриона человека. В результате преждевременного снижения количества этого белка нарушаются биогенез и функции рРНК. По мнению генетиков Программы исследования генома человека, эти процессы приводят к снижению пролиферации эмбриональных клеток нервного гребня, подушки вдоль нервной борозды, которая в процессе развития эмбриона замыкается в нервную трубку.

Формирование тканей лицевого отдела черепа происходит за счет трансформации и дифференцировки клеток верхней (головной) части нервного гребня, которые мигрируют по нервной трубке в область первой и второй жаберных дуг череп эмбриона И дефицит этих клеток вызывает черепно-лицевые деформации. Критический период для появления аномалий – от 18 до 28 дней после оплодотворения. После завершения миграции клеток нервного гребня (к четвертой неделе гестации) в области лица формируются почти все рыхлые мезенхимальные ткани, которые затем (к 5–8 неделям) дифференцируются в скелетные ткани и соединительные ткани всех отделов черепа лицо, шея, гортань, ухо (включая внутренние) и будущие зубы.

Сопутствующие проблемы

Кроме вышеперечисленных симптомов могут возникать следующие нарушения:

• аномалии костной системы, в том числе позвоночника;
• отсутствие околоушных слюнных желез;
• врожденные пороки сердца;
• доброкачественные новообразования хрящевой ткани в пределах костей;
• околоушные свищи;
• неопущение яичек в мошонке у мальчиков;
• недоразвитие гайморовых пазух;
• нарушения в системе кровообращения: анемия, нейтропения (снижение концентрации гранулоцитов в крови, приводящее к нарушению иммунитета), гемолитическая желтуха в результате повышенного разрушения эритроцитов;
• умственная отсталость;
• повышенный рост волос на определенных участках тела.

Дыхание

У многих новорожденных имеется сужение дыхательных путей. Ограниченная способность открывать рот и высунутый язык могут привести к проблемам с дыханием и кормлением в молодом возрасте.

Часто также присутствуют следующие расстройства:

• хроническая дыхательная недостаточность, которая сопровождается одышкой, тахикардией, проявлениями со стороны нервной системы;
• ночное апноэ — задержка легочной вентиляции более чем на 10 секунд, приводящая к состоянию гипоксии и, в некоторых случаях, к легочной гипертензии с правожелудочковой недостаточностью;
• хоанальная атрезия — аномальное развитие внутренних носовых ходов, при котором они заполнены соединительной тканью.

Слух

Помимо видимых нарушений в аппарате наружного уха у больных также отмечаются следующие отклонения:

• двусторонняя тугоухость в результате нарушения прохождения звуковых волн из наружного во внутреннее ухо (снижение слуха на 50-70 дБ);
• патологическое строение среднего уха, иногда полное его отсутствие;
• полное или частичное отсутствие слуховой трубы;
• пороки развития внутреннего уха (в редких случаях);
• деформация слуховых косточек.

Зрение

Синдром Тричера-Коллинза, для которого характерен специфический разрез глаз, представленный на фото, также сопровождается следующими нарушениями органов зрения:

• недоразвитие глазного яблока;
• врожденная катаракта (помутнение хрусталика, вызывающее снижение зрения);
• кисты по краю роговицы и в конъюнктиве;
• разделение хориоидеи и зрительного нерва;
• недоразвитие, слабость (или отсутствие) глазодвигательных мышц;
• отсутствие мейбомиевых желез, участвующих в образовании слезной жидкости (чаще в области нижнего века).

Стадии

Стадии синдрома определяются сложностью мутационного процесса и выраженностью клинических признаков:

• Начальная стадия характеризуется практически незаметными изменениями лица. Больные дети ничем не отличаются от здоровых и ведут обычный образ жизни.
• Промежуточная стадия проявляется всеми вышеперечисленными нарушениями. Аномальная деформация лицевых костей довольно сильная. Возможны трудности с дыханием, приемом пищи, снижение слуха, проблемы с зубами.
• Сложный этап – полное отсутствие лица, невозможность увидеть его черты. Даже пластическая хирургия не может помочь больным.

Осложнения

Серьезные осложнения и неприятные последствия синдрома Тричера Коллинза:

1. глухота и полная глухота,
2. неспособность есть
3. удушье,
4. полное отсутствие зубов
5. аномальное формирование глазных яблок,
6. расстройство глотания,
7. аномалия развития зубов, проблемы с жеванием и звукопроизношением,
8. неприятный голос,
9. поражение нервной системы и психические расстройства из-за чувства неполноценности,
10. врожденные пороки сердца и внутренних органов.

Затронутые группы населения

Синдром Тричера-Коллинза одинаково поражает мужчин и женщин. Распространенность оценивается между 1 на 10 000-50 000 человек в общей популяции. У некоторых людей с легкой формой заболевания диагноз может не диагностироваться, что затрудняет определение истинной частоты заболевания среди населения в целом. Поэтому настоятельно рекомендуется, чтобы родители ребенка и, возможно, братья и сестры ребенка с TCS из-за мутации в генах TCOF1, POLR1B, POLR1C или POLR1D прошли тестирование, даже если они кажутся здоровыми. Это важно для будущего планирования семьи. Не следует полагать, что мутация у больного ребенка произошла спонтанно, просто потому, что у родителей нет лицевых различий. НО ТЕМ НЕМЕНЕЕ,Следует отметить, что некоторые люди (приблизительно 10-15%) с физическими особенностями и признаками СТСТ не имеют мутаций ни в одном из четырех перечисленных выше генов, что позволяет предположить, что дополнительные, пока не идентифицированные гены также могут вызывать СТСТ.

Как с этим живут?

Синдром Тричера-Коллинза — это пожизненный диагноз. Дети, страдающие им, обречены на осложнения, которые иногда не удается исправить даже повторными операциями. Из-за тяжелых пороков развития органов слуха больные страдают тугоухостью. Без слуховых аппаратов они обречены на всю жизнь.

Основные проблемы создают пороки развития ротового аппарата. Деформация костей челюсти, прорезывание зубов, уменьшение слюнных желез делают прием пищи сложной процедурой, а иногда и невозможной самостоятельно.

В большинстве случаев синдром Тричера-Коллинза поражает внешние деформации. Болезнь не оставляет следов в психическом развитии ребенка. Возможные логопедические проблемы, связанные с дефектами полости рта, потенциально устранимы. Эти дети имеют возможность адаптироваться в обществе.

Несмотря на этот сложный пожизненный диагноз, многие люди с синдромом Тричера-Коллинза смирились с ним и ведут полноценную жизнь.

Продолжительность жизни

Синдром Тричера-Коллинза, фото которого свидетельствует о челюстно-лицевых аномалиях, в легких случаях практически не влияет на продолжительность жизни. Смерть больных этим заболеванием наступает при присоединении других патологий, осложняющих его течение. Многие из них доживают до совершеннолетия и даже создают семьи.

Однако в тяжелых случаях при множественных аномалиях органов и систем генетический дефект приводит к летальному исходу еще во внутриутробном периоде или в первые дни после рождения ребенка.

Об этом свидетельствует высокая частота самопроизвольных абортов и летальных исходов в раннем детском возрасте. Врачи также отмечают, что при передаче заболевания следующему поколению наблюдается тенденция к усилению тяжести и осложнениям, если мать является носительницей дефектного гена.

Диагностика

Диагностикой и лечением синдрома Тричера-Коллинза занимаются педиатры, пластические хирурги, отоларингологи, генетики. Диагностические мероприятия делятся на пренатальные и постнатальные.

• Пренатальный скрининг на патологию проводят во время ультразвукового исследования беременной. Кроме того, проводят хориобиопсию, амниоцентез и анализ амниотической жидкости, анализ крови плацентарных сосудов плода, фетоскопию.
• Постнатальная диагностика основывается на характерных клинических признаках и внешних данных больного. Если симптомы синдрома слабо выражены, возникают проблемы с диагностикой. Специалистам следует обратить особое внимание на функцию дыхания и насыщение гемоглобина кислородом, а также оценить эффективность вскармливания больного ребенка.

При молекулярно-генетическом исследовании обнаруживается дефект на хромосоме 5 и выявляется мутация в гене, ответственном за заболевание. С учетом наследственной предрасположенности и клинической картины ставится диагноз патологии. Генетическое консультирование осложняется вариабельностью проявления заболевания.

Дополнительные методы диагностики:

1. оценка слуха ребенка: фиксация слуховых потенциалов, аудиометрия, аудиологические пробы, томография височных костей;
2. оценка дыхания связана с риском апноэ во сне;
3. рентгеноскопическое или томографическое исследование головы;
4. пантомография;
5. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Пренатальная диагностика СТК

Несмотря на то, что диагноз давно описан в литературе и хорошо известен генетикам, количество статей, посвященных случаям пренатальной диагностики СТС, весьма ограничено. Это связано с трудностью визуализации и объективизации некоторых классических фенотипических признаков синдрома при пренатальном УЗИ. Ультразвуковые проявления изменений лицевого фенотипа у плодов не очевидны, и нередко рождение таких детей является полной неожиданностью не только для их родителей, но и для врачей пренатальной диагностики. Явные «ядерные» признаки после рождения СТС, такие как гипоплазия скуловых костей, микрогнатия, расщелина неба, колобома нижнего века, антимонголоидный разрез глаза, отсутствие ресниц, чаще всего упускаются,даже при современных возможностях ультразвуковых аппаратов, особенно при отсутствии генетического надзора при обследовании, как это бывает при возникновении мутации de novo у фенотипически здоровых родителей. Нередко во внутриутробном периоде могут наблюдаться многоводие и задержка роста плода. Внедрение в клиническую практику современных режимов обследования за счет объемной визуализации фенотипа лица значительно облегчает диагностику. Положение глазных щелей, аномальная форма носа, опущенные уши – все эти общеизвестные основные признаки ТКС очень сложно уверенно визуализировать в обычном рутинном 2D-режиме, но при использовании 3D-технологий их определение становится становится более очевидным.Внедрение в клиническую практику современных режимов обследования за счет объемной визуализации фенотипа лица значительно облегчает диагностику. Положение глазных щелей, аномальная форма носа, опущенные уши — все эти известные основные признаки ТКС очень сложно уверенно визуализировать в обычном рутинном 2D-режиме, но при использовании 3D-технологий их определение становится Внедрение в клиническую практику современных режимов сканирования путем объемной визуализации фенотипа лица значительно облегчает диагностику. Положение глазных щелей, неправильная форма носа, опущенные уши:Все эти известные основные особенности ТКС очень сложно уверенно визуализировать в обычном рутинном 2D-режиме, но при использовании 3D-технологий их определение становится более очевидным.

Дифференциальный диагноз СТТС должен включать некоторые генетические синдромы с преимущественным поражением лицевых структур:

1. Синдром Гольденхара. Изменения лица при синдроме Гольденхара почти всегда односторонние, асимметричные, включают колобому скорее верхнего, чем нижнего века, а также эпибульбарные дермоиды, преаурикулярные придатки. При синдроме Гольденхара могут возникать аномалии позвоночника и пороки сердца.
2. Синдром Нагера. Фенотипически похож на STK, однако характеризуется преаксиальными (со стороны большого пальца) дефектами верхней конечности: пороками развития верхней конечности (от гипоплазии до аплазии большого пальца с вовлечением или без вовлечения лучевой кости).
3. Синдром Миллера, также известный как постаксиальный акрофациальный дизостоз. Характеризуется микрогнатией, заячьей губой, различными аномалиями позвонков и сколиозом. Типичными признаками являются постаксиальные дефекты (на стороне мизинца кисти) верхней конечности или только мизинца.
4. Синдром Пьера Робена характеризуется изолированной гипоплазией нижней челюсти, глоссоптозом, расщелиной неба.

Следует подчеркнуть, что аномалии конечностей не характерны для СТШ и синдрома Пьера Робена, а при наличии синдрома Миллера или Нагера следует рассматривать в большей степени.

Лечебные мероприятия

Синдром Тричера-Коллинза – неизлечимое заболевание, при котором невозможно устранить первопричину деформации черепа и лица. Больным показана паллиативная помощь, улучшающая качество жизни больных. Если синдром был диагностирован во время внутриутробного развития, беременным женщинам рекомендуется сделать аборт. При рождении больного ребенка ему необходима квалифицированная комплексная терапия. Пациенты проходят хирургическое и ортодонтическое лечение, улучшающее внешний вид и качество жизни.

• Хирургическое вмешательство проводится с целью исправления внешних недостатков для комфортного пребывания больных в обществе. Операция также помогает предотвратить смерть при наличии мутаций, затрудняющих дыхание и глотание. Операцию следует проводить как можно раньше, особенно в тяжелых случаях, когда имеется сужение дыхательных путей. Пациентам накладывают трахеостому и гастростому для кормления. Затем переходят к хирургической коррекции неба, удлинению нижней челюсти, эндоскопической полисинузотомии, реконструкции мягких тканей – пластике ушной раковины, коррекции колобомы, надглоттопластике. Эти операции требуют много времени и средств. Ограниченное открывание рта очень трудно исправить.
• Слуховые аппараты используются для улучшения слуха. Слуховой аппарат особенно необходим в тех случаях, когда операции на измененных слуховых косточках дают плохой результат. Чтобы больной ребенок мог не отставать в дальнейшем умственном развитии от сверстников, слуховой аппарат следует носить с 3 месяцев до 3 лет. Затем за ухом устанавливается магнитный имплантат.
• Стоматологические процедуры выполняются стоматологами для устранения неправильного прикуса и восстановления зубов.
• Для улучшения речи проводятся логопедические и сурдологические занятия, а для адаптации в обществе используются психотерапевтические сеансы.
• Людям, у которых есть проблемы с глотанием пищи или напитков, требуется помощь логопеда.

Черепно-лицевые дефекты при синдроме Тричера-Коллинза не могут быть полностью устранены. Лечение патологии длительное, особенно если имеются серьезные нарушения. Пациентам потребуется целый ряд пластических операций. Весь курс лечения может занять несколько лет. Если хирургам не удастся устранить все деформации, пациенты будут жить с ними всю жизнь.

CTS — врожденное нарушение черепно-лицевого развития с характерной двусторонней симметричной ушно-нижнечелюстной дисплазией без аномалий конечностей. Это наследственное заболевание крайне редко встречается в современной медицинской практике.

Профилактика и прогноз

Прогноз при СТС благоприятный, если он не представляет угрозы для жизни ребенка. Своевременная коррекция нарушений слуха и хирургическая коррекция внешних дефектов способствуют социальной адаптации и обеспечивают нормальное интеллектуальное развитие детей. Они живут, не отличаются от своих сверстников и создают полноценные семьи. Некоторым пациентам требуется помощь психологов, так как они видят свое уродство и страдают от него. Те, кто не может смириться с таким недугом, впадают в депрессию и стараются избегать всякого общения с другими людьми.

STK — это пожизненный диагноз. Заболевание достаточно серьезное и требует высококвалифицированной помощи. Поскольку его причиной является генетическая мутация, предотвратить развитие синдрома невозможно. Медико-генетическое консультирование требуется парам с негативным семейным анамнезом. Если заболевание не было зарегистрировано у близких и дальних родственников, то следует придерживаться стандартных рекомендаций по здоровому образу жизни при беременности.