Заболевание Прадера-Вилли: симптомы и причины

Что такое синдром Прадера — Вилли?

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) — это генетическое заболевание, которое встречается примерно у одного из 15 000 новорожденных.

Синдром Прадера-Вилли поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой и поражает все расы и этнические группы. СПВ признан наиболее распространенной генетической причиной опасного для жизни детского ожирения.

Этот синдром был впервые описан швейцарскими врачами Андреа Прадер, Алексис Лабхарт и Генрихом Вилли в 1956 году на основании клинических характеристик девяти обследованных детей.

Общие черты, указанные в первоначальном отчете, включали маленькие руки и ноги, аномальный рост и состав тела (низкий рост, очень низкая безжировая масса тела и ожирение в раннем детстве), мышечную гипотонию (низкий мышечный тонус (мышечная слабость)) при рождении, ненасытный голод , тяжелое ожирение и умственная отсталость.

Это видео даст вам краткое представление о проявлениях заболевания:

Синдром Прадера-Вилли является результатом аномалии хромосомы 15, и сегодня точный диагноз основывается на генетическом тестировании.

Общие сведения

Синдром Прадера-Вилли (синдром гипотензии-ожирения) — одна из наиболее выраженных форм генетически детерминированного ожирения. Заболевание впервые описано в 1956 г швейцарскими педиатрами А. Прадером и Г. Вилли. Несмотря на генетическую природу, заболевание носит спорадический характер. По разным статистическим данным распространенность синдрома составляет 1:15 000 — 1:25 000 новорожденных. Существенных гендерных различий нет.

Патогенез

Патологические механизмы остаются недостаточно изученными. Известно, что при этом заболевании наблюдается выраженный дисбаланс между процессами липолиза и синтеза жира в подкожно-жировой клетчатке со сдвигом в сторону последних. Считается, что эндокринная дисрегуляция играет важную роль в ожирении и задержке роста у детей с синдромом Прадера-Вилли.

Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению продукции многих гормонов, таких как гормон роста, гонадотропины, тиреотропный гормон и др. снижение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых отложений. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина, являющегося эндогенным стимулятором аппетита.

В генезе нервно-психических расстройств рассматривается роль низкого уровня мозгового нейротрофического фактора, участвующего в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос обусловлена ​​подавлением функции тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.

Хромосомы и гены: основы

Чтобы понять генетику СПВ, необходимо иметь общее представление о хромосомах и генах.

Хромосомы — это крошечные структуры, присутствующие почти в каждой клетке нашего тела. Это пакеты генов, которые мы наследуем от наших родителей. Гены содержат все подробные инструкции, необходимые нашему телу для роста, развития и функционирования – нашу ДНК.

Определенные гены направляют наши клетки на производство белков, ферментов и других необходимых веществ. Каждый из наших многочисленных генов расположен на определенной хромосоме. Большинство клеток нашего тела содержат 46 хромосом: 23 унаследованы от матери и 23 от отца. (Яйцеклетки и сперматозоиды обычно имеют только 23 хромосомы, потому что именно эти клетки собираются вместе при зачатии и дают ребенку правильное количество хромосом.)

22 пары хромосом пронумерованы в зависимости от их размера (хромосома 1 — самая большая пара, а хромосома 22 — почти самая маленькая), и 2 хромосомы в каждой пронумерованной паре содержат одинаковые гены (один от матери и один от потомства) мать) отец). Изменения, вызывающие синдром Прадера-Вилли, происходят в паре, известной как 15-я хромосома. 23-я пара хромосом называется парой половых хромосом. Эта пара определяет пол ребенка: XX для девочки, XY для мальчика.

Изменения или ошибки в генах и хромосомах часто встречаются при формировании яйцеклеток и сперматозоидов. Некоторые из этих генетических изменений не вступят в силу при зачатии ребенка; некоторые вызовут выкидыш; а некоторые вызовут, например, синдром Прадера-Вилли, вызывая существенные различия в развитии и функционировании ребенка.

В то время как многие генетические нарушения вызваны изменением одного гена и могут передаваться от родителей к детям, СПВ гораздо сложнее.

Причины синдрома Прадера-Вилли

Причины синдрома Прадера-Вилли кроются в генетических нарушениях. В результате определенных мутаций теряется участок 15 хромосомы от отцовской копии генов.

Еще одной причиной хромосомных перестроек, помимо генетических мутаций, являются:

• Наследование двух пар хромосом только от матери (материнская уни-отцовская дисомия);
• Нарушения, возникающие в результате разрыва хромосомы или вследствие неравного кроссинговера (делеции);
• Нарушения в результате хромосомных транслокаций с переносом участка хромосомы на негомологичную хромосому.

При этом риск рождения второго ребенка в семье с синдромом Прадера-Вилли зависит от причины перестройки. Так, моносомния и делеция снижают риск всего до 1%, хромосомные транслокации повышают его до 25%, а импринтинговые мутации до 50%. Пренатальное тестирование позволяет рассчитать все эти параметры.

Симптомы синдрома Прадера-Вилли

Наличие изнасилования можно выявить уже на ранних сроках беременности. Плод не только малоподвижен, но и неправильно расположен, возможно его удушье или нарушение питания. Иногда бывает многоводие. Также у беременной меняется уровень гонадотропина. Дети часто рождаются недоношенными, склонны к тазовому предлежанию. На основании этих показателей специалистам необходимо провести дальнейшую диагностику.

В детском возрасте при синдроме Прадера-Вилли у ребенка отмечается ослабление мышечного тонуса, нарушение координации движений, часто встречается вывих бедра. Иногда у малыша отсутствует сосательный и глотательный рефлекс, поэтому кормление возможно только через зонд. В редких случаях нарушается дыхание, становится необходимой искусственная вентиляция легких.

Дети с синдромом регулярно испытывают сонливость, апатию, быструю утомляемость. Они часто упрямы, враждебны и агрессивны.

Уже в детском возрасте отмечают черепную дисморфию и акромикрию рук и ног, проявляющиеся:

1. Косоглазие;
2. Миндалевидные глаза;
3. Большая переносица;
4. Череп удлиненной формы;
5. Маленький рот или узкая верхняя губа
6. Нарушение пигментации радужной оболочки глаз, кожи и волос;
7. Низкие уши.

По мере прогрессирования заболевания человек испытывает:

• Заболевания позвоночника: сколиоз и остеохондроз;
• Повышенный аппетит и, как следствие, лишний вес;
• Заболевания полости рта: кариес, гингивит;
• Задержка умственного развития;
• Атаксия;
• Спазмы мышц;
• Поздняя репродуктивная зрелость.

Уже в подростковом возрасте дети с симптомом Прадера-Вилли не похожи на своих сверстников. Для больных характерны:

1. Низкий рост и лишний вес;
2. Задержка речевого развития;
3. Слишком много гибкости
4. Неспособность к обучению

У детей с СПВ коэффициент развития не превышает 80 единиц при норме от 85 до 115 единиц. Однако у них сильно развито воображение, мальчики умеют писать и читать, но из-за малого набора слов их речевые способности все же ниже нормы. Математика и каллиграфия сложны.

Психическое состояние больных часто нестабильно. Регулярные вспышки агрессии, гнева и истерики сменяются дружбой. Для этих детей характерны обсессивно-компульсивное расстройство, галлюцинации, депрессия, иногда возникает дерматилломания — шелушение кожи на теле.

Больные страдают нарушением работы гипоталамуса. В результате появляется недоразвитие яичников и яичек, а, следовательно, нарушается выработка гормонов. Это также приводит к недостаточной пигментации кожи, глаз и волос. У ребенка появляется нескончаемое чувство голода, начинается ожирение. Отложение жира обычно происходит на бедрах и животе.

Нейро-когнитивные нарушения

В 1992 году Курф и Фрим исследовали уровень интеллекта у людей с синдромом Прадера-Вилли. Установлено, что большинство больных (39 %) имеют легкую умственную отсталость, 27 % больных имеют умеренную умственную отсталость или находятся на пределе интеллектуальной деятельности, давая уровень интеллекта в пределах от 70 до 85. При низком со средним уровнем интеллекта — 5% людей, а с выраженной умственной отсталостью — 1%. При этом глубокая умственная отсталость наблюдалась менее чем в 1% случаев.

Установлено, что в детском возрасте больные обладают способностью к чтению, имеют обширный словарный запас. Однако дефекты речи снижают их понимание. С трудом у этих людей даются математика и письмо, страдает концентрация внимания, зрительная и кратковременная память. Поэтому, даже несмотря на уровень развития интеллекта, проблемы в этих сферах с возрастом не проходят.

Поведенческие нарушения

• Повышенный аппетит приводит к развитию ожирения.
• Компульсивное поведение выражается в повышенном уровне тревожности и кожной мании.
• Нарушения в психическом развитии проявляются в депрессии, паранойе, галлюцинациях.

Нередко именно поведенческие расстройства приводят к тому, что больных госпитализируют.

Эндокринные нарушения

У людей с синдромом Прадера-Вилли в организме наблюдается недостаток гормона роста, что приводит к развитию ожирения, повышению плотности костной ткани.

Гипогонадизм является причиной того, что у мужчин яички не опускаются в мошонку, а у женщин наблюдается ранний рост половых волос (адренархе). Однако оба состояния можно исправить хирургическим и консервативным путем.

Проявления генетической патологии у детей

Вероятность развития патологии можно заподозрить еще в процессе вынашивания плода. На необходимость консультации и обследования у генетика может указывать сниженная активность плода, неправильное его положение в полости матки, многоводие, а также недостаточный уровень хорионического гонадотропина у беременной.

Дети рождаются в срок, с явлениями малой внутриутробной асфиксии, в среднем каждый третий ребенок рождается с тазовым предлежанием. У мальчиков часто наблюдается недоразвитие полового члена, мошонки, крипторхизм. У девочек недоразвитие наружных половых органов или всей репродуктивной системы.

Первые годы жизни характеризуются задержкой психомоторного развития. Мышечная дистония различной степени выраженности приводит к задержке появления способностей удержания головы, сидения и ползания и может выражаться нарушением сосательного и глотательного рефлексов; в тяжелых случаях детей необходимо кормить через зонд и ставить на ИВЛ

Явления дистонии проходят в среднем в 7-8 лет. Но дети не отличаются высокой двигательной активностью, чему способствует еще один фактор — ожирение.

В период от 2 до 4 лет у малышей появляется постоянное чувство голода и отсутствуют признаки насыщения, что приводит к быстрому формированию избыточного веса, который откладывается преимущественно на туловище и проксимальных участках конечностей. Ожирение может достигать тяжелых стадий и угрожать остановкой дыхания во сне (ночное апноэ во сне).

К другим частым внешним проявлениям относятся низкий рост, долихоцефалия (удлиненный череп), миндалевидные глаза, близорукость, близорукость, низко посаженные по сравнению с нормой уши, выраженная переносица, тонкая верхняя губа, ахромикрия (непропорциональное развитие стоп и кистей, которое проявляется слишком маленький по сравнению с телом).

Ранее считалось, что синдром Прадера-Вилли обязательно вызывает значительную умственную отсталость с IQ взрослых от 20 до 85, сопровождающуюся идиотией.

По исследованиям специалистов установлено, что в зависимости от выраженности симптомов и коррекционной работы только 40% больных отличаются интеллектом ниже среднего.

Ученые, работающие с подростками, обнаружили еще более утешительные цифры: IQ может быть выше 85 баллов (нормой считается 90-115) у 5% больных, у 27% контрольной группы IQ колеблется от 70 до 85 баллов, что соответствует легкой умственной отсталости, 39 % детей отличались коэффициентом 50-70 баллов (незначительная умственная отсталость), 27 % — выраженной форме и только 1 % соответствовали критериям тяжелой умственной отсталости.

Для детей с этим синдромом характерно нестандартное развитие познавательных способностей: имея развитые способности зрительного восприятия, чтения, они редко способны полностью выразить свои мысли или пересказать смысл прочитанного из-за недоразвития речи, это В Другими словами, понимание превышает выражение.

Страдают восприятие информации на слух, логическое мышление, мелкая и крупная моторика, зрительная память. Однако специалисты утверждают, что, используя сильные стороны и исправляя слабые, можно добиться значительного улучшения всех мыслительных процессов.

Риск

Риск того, что следующий ребенок от тех же родителей также родится с синдромом Прадера-Вилли, зависит от механизма, вызвавшего генетическую ошибку.

Этот риск составляет менее 1%, если у первого ребенка имеется генетическая делеция или партеногенетическая (однородительская) дисомия; до 50%, если сбой вызван мутацией; до 25% — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое тестирование.

Опасные осложнения

Ожирение связано с неконтролируемым аппетитом. Дети с 4 лет едят и не чувствуют себя сытыми. Это состояние трудно исправить с помощью диеты, запреты и неудовлетворение потребностей ребенка приводят к усилению невротизма и ухудшению отношений с родителями.

Неконтролируемый прием пищи может привести к патологическому ожирению, что приводит к тяжелым осложнениям. От избыточной массы тела уже в детском возрасте возникает дыхательная недостаточность, регистрируются эпизоды апноэ в ночное время. Эти дети склонны к частым респираторным инфекциям. Гиповентиляция легких приводит к тяжелому течению заболеваний, развитию пневмонии, которая может привести к летальному исходу.

Часто развивается сахарный диабет 2 типа, связанный с нарушением чувствительности клеток к инсулину. При несоблюдении диеты на фоне патологии развивается гипергликемия, что приводит к поражению органов-мишеней:

• головной мозг;
• почки;
• сердце;
• чашки

Появляются ранние признаки полинейропатии, снижается острота зрения, проявляется нефропатия. Дети с раннего возраста страдают повышенным артериальным давлением. Это усугубляет состояние сердца, которое испытывает дополнительную нагрузку. По результатам обследования выявляют гипертрофию (увеличение в размерах) левого желудочка.

Диагностика СПВ

Диагностика заболевания на ранних стадиях может предотвратить развитие некоторых его симптомов:

• Терапия, начатая на раннем этапе, формирует у ребенка правильное пищевое поведение;
• Если до 18-го месяца жизни специалисты начали корректировать соотношение гормонов роста, телосложение малыша будет развиваться правильно, как у здорового человека.

Диагноз обычно ставится на основании внешних и внутренних симптомов. У грудных детей заболевание предполагается при 5 баллах по специальной шкале, у детей старше 3 лет — при 8 (из них важными признаками должны быть 4).

Великие знаки, равные точке:

• Периодические трудности с кормлением новорожденного;
• Задержка когнитивного развития до 5-6 лет;
• Особые черты лица: миндалевидные глаза, маленький рот, узкая верхняя губа;
• Мышечная гипотония, выявляемая в возрасте от 1 до 3 лет;
• Изменения в строении органов половой системы;
• Развитие ожирения.

Второстепенные признаки (0,5 балла):

• Недостаточная активность плода;
• Рефракционные аномалии;
• Повреждение кожи;
• Снижение пигментации радужной оболочки, волос и кожи;
• Густая слюна;
• Невысокий рост;
• Непропорциональные конечности;
• Проблемы со сном;
• Психические отклонения в поведении;
• Совместное расстройство.

Кроме вышеперечисленных критериев, для точного установления диагноза необходимо провести кариотип и определить наличие различных модификаций на уровне хромосомы 15. Используют также ДНК-маркеры и метод прометафазного анализа.

Часто патология заметна уже при ультразвуковом исследовании беременности. Специалист отмечает увеличение околоплодных вод, гипоксию плода или нестандартное его расположение. При малейших подозрениях на нарушение будущей маме предстоит пройти перинатальную диагностику, включающую генетические анализы и анализ крови на определение уровня гонадотропинов. Также для определения синдрома необходимо использовать специальные молекулярно-генетические маркеры.

Дети с СПВ мало двигаются, часто воруют еду, прячут ее и, несмотря на недавний перекус, постоянно голодны. В этом случае возникает угроза апноэ — остановки дыхания во сне, опасной с возможным летальным исходом.

Что включает в себя лечение?

Заболевание обусловлено генетически, поэтому полное излечение невозможно. Но врачи дают хороший прогноз тем детям, у которых патология диагностирована на ранних стадиях. Новорожденным с гипотонией назначают курс массажа и ЛФК. Грудное вскармливание рекомендуется как наиболее сбалансированная диета для грудного ребенка. Прикорм вводят строго по возрасту, начиная с овощных пюре.

Детям старше года необходимо прививать правильное пищевое поведение во избежание переедания в будущем. Не нужно вводить в рацион сладости, пирожные, мучное, чтобы они не стали основой меню. В последующем рекомендуется диета, основанная на овощах, фруктах, кашах, со сниженной калорийностью. Ограничьте жирную пищу, не жарьте ее. Диета должна быть строгой, тщательно контролируемой родителями.

В детском возрасте не применяют средства для подавления аппетита, а также средства, нарушающие всасывание липидов и углеводов в кишечнике.

Основой патогенетической терапии является назначение гормона роста. Его начинают применять в минимальной дозе у детей до года. Это положительно влияет на моторное развитие, уменьшает признаки мышечной гипотонии. Отмечены также следующие положительные эффекты терапии:

• повышенный основной обмен и энергозатраты;
• повысить физическую силу и выносливость;
• увеличение мышечной массы;
• улучшение дыхательной функции за счет увеличения силы инспираторных (дыхательных) мышц;
• уменьшение продолжительности и количества эпизодов апноэ.

Многие исследователи отмечают, что на фоне терапии гормоном роста у детей улучшается поведение. Они становятся более внимательными и активными. Но лечение прекращают при отсутствии эффекта или при прогрессировании ожирения. Гормон роста способствует повышению уровня инсулина и резистентности к инсулину, поэтому не рекомендуется детям с непереносимостью глюкозы. Другие методы лечения направлены на коррекцию сопутствующих заболеваний.

Профилактика врожденного синдрома невозможна. Но для предотвращения повторного рождения детей с такой аномалией семейным парам рекомендуется генетическое консультирование и медицинское обследование. Синдром Вилли-Прадера может быть спонтанной мутацией или наследственной патологией.

Консервативная терапия

Больные подлежат госпитализации в педиатрическое отделение. Эффективных методов этиотропной терапии не разработано, все лечебные мероприятия носят симптоматический характер. Для борьбы с гипотонией назначают сеансы массажа и физиотерапевтические методы воздействия. Рекомендуются занятия с логопедом, дефектологом, психотерапевтом. Другие методы лечения синдрома Прадера-Вилли:

• Рацион питания. Основное внимание уделяется изменениям в питании. Ограничьте продукты с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общая суточная калорийность должна составлять 1000-1200 ккал. Препараты, подавляющие аппетит, не применяют, так как они малоэффективны у больных с синдромом ИП.
• Заместительная гормональная терапия. Подкожное введение рекомбинантного гормона роста рекомендуется даже в раннем детстве, даже до начала ожирения. Для восстановления репродуктивной функции применяют аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин).
• СИПАП-терапия. Для лечения обструктивного апноэ сна наиболее успешным методом является применение специального аппарата для автоматической интраназальной вентиляции легких, создающего постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
• Антиостеопоротическое лечение. При низкой плотности костной ткани для профилактики патологических переломов назначают витамин D (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).

Хирургическое лечение

При наличии определенных показаний (удлинение мягкого неба, гипертрофия миндалин) для устранения СОАС проводят хирургическую коррекцию: увулопалатофарингопластику, заключающуюся в удалении части мягкого неба, тонзиллэктомии и формировании швов, стягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.

Если добиться снижения массы тела консервативными методами не удается, прибегают к бариатрической хирургии: бандажирование желудка, шунтирование желудка. Сохранение крипторхизма к концу первого года жизни служит показанием к скорейшей ликвидации патологии. Выполняют орхиопексию: соединение яичка с мошонкой швами.

Экспериментальное лечение

Разрабатываются новые препараты для лечения синдрома PV. Имеются обнадеживающие результаты клинических испытаний агониста окситоциновых рецепторов карбетоцина. Предлагается воздействовать на микробиоту кишечника больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальной работе на лабораторных животных терапевтический эффект показало вещество UNC0642, активирующее гены в нужном районе 15-й хромосомы.

Профилактика синдрома

Предотвратить врожденное заболевание невозможно, главное в этом случае не допустить возникновения осложнений. Лечение синдрома нужно начинать как можно раньше, тогда ребенку будет легче адаптироваться к школе и жизни в обществе.

Профилактика заболевания может включать медико-генетическое консультирование семей, предрасположенных к возникновению синдрома. Будущие родители должны пройти пренатальное генетическое тестирование, которое поможет определить особенности строения хромосом плода.

Для улучшения жизни ребенка с СПВ необходимо обеспечить постоянное сотрудничество медицинских специалистов, родителей и самого ребенка.

Прогноз

Среди людей с синдромом значительно увеличиваются показатели соматической заболеваемости, затруднено общение, возникает потребность в специфической помощи в связи с особенностями их заболевания. Они могут не понимать, почему необходимо заботиться о своем здоровье. Если состояние удовлетворительное и пациент чувствует себя хорошо, качество его жизни улучшается. Необходимо учитывать следующие факторы: Повышенный риск внезапной смерти. Вероятность заболеть. Увеличение числа факторов, определяющих материальное благополучие. Недостаточный доступ к медицинским и велнес-услугам. Люди с патологией Прадера-Вилли имеют особые потребности в связи с их основным заболеванием. Им необходима специальная терапия острых и хронических патологий, помощь в укреплении общего состояния здоровья и т д. Их потребности должны удовлетворяться в специальных учреждениях, оказывающих медицинскую помощь, которая, в свою очередь, может заключаться в лечении основного заболевания и соматических расстройств, связанных с основной патологией.