Болезнь Ди Джорджи: признаки синдрома Ди Георга

Общие сведения

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой и паращитовидных желез, велокардиофациальный синдром) — генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого глоточных мешков. Это состояние было впервые описано в 1965 году американским педиатром Анджело Ди Джорджи, который классифицировал его как врожденную аплазию вилочковой и паращитовидной желез. Дальнейшие исследования в области генетики помогли определить, что нарушения при этом заболевании выходят далеко за рамки первичного иммунодефицита. Это дало начало другому названию синдрома Ди Джорджи. Учитывая наиболее часто поражаемые органы (небо, сердце, лицо), некоторые специалисты называют эту патологию велокардиофациальным синдромом.Некоторые современные исследователи различают эти два состояния и считают, что «истинный» велокардиофациальный синдром не связан с серьезными иммунологическими нарушениями. Частота синдрома Ди Джорджи составляет 1:3000-20000; такое значительное расхождение данных связано с тем, что до сих пор не установлена ​​четкая и достоверная граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом. Следовательно, у одного и того же больного, по мнению разных специалистов, может быть первичный иммунодефицит, сопровождающийся сопутствующими нарушениями, или более многочисленные пороки развития на фоне снижения иммунитета Следовательно, у одного и того же больного, по мнению разных специалистов, может быть первичный иммунодефицит, сопровождающийся сопутствующие расстройства,или более многочисленные пороки развития на фоне снижения иммунитета. Так, у одного и того же больного, по мнению разных специалистов, может быть первичный иммунодефицит, сопровождающийся сопутствующими нарушениями, или более многочисленные пороки развития на фоне сниженного иммунитета.

Развитие болезни

Синдром Ди Джорджи характеризуется развитием иммунодефицита и присоединением вторичных инфекций

Ген TBX1 контролирует процесс эмбриогенеза в пренатальном периоде. Он расположен на длинном плече хромосомы 22. У больных с синдромом Ди Джорджи часто обнаруживаются единичные мутации в гене TBX1, что указывает на его роль в развитии заболевания. Следует отметить, что возможны и другие генетические аномалии, связанные с изменениями в других хромосомах.

Специалисты считают, что дефект возникает во время развития сперматозоидов или яйцеклеток. Изменения в них развиваются случайно, на фоне длительного воздействия негативных факторов. В небольшой части случаев синдром Ди Джорджи является наследственным с семейным анамнезом.

Патогенез заболевания связан с тем, что нарушения в гене TBX1 и его аналогах приводят к нарушению развития глоточных мешков. Они служат источниками для развития сердца, средостения, неба и других тканей. Вследствие этого при синдроме возникают аномалии в их развитии. В патогенезе иммунодефицита имеется аналогичный механизм: у больных нарушается развитие тимуса, отвечающего за созревание лимфоцитов.

Этиология и патогенез

Синдром Ди Джорджи — генетическое заболевание, в основе которого лежит утрата участка 22-й хромосомы. Именно здесь расположены гены, кодирующие ряд важных факторов, участвующих в переносе наследственной информации с ДНК на РНК. Делеция происходит во время мейоза во время сперматогенеза или оогенеза.

Вилочковая железа расположена в переднем средостении и отвечает за звено Т-клеточного иммунитета.Эпителий вилочковой железы у больных не обеспечивает нормального развития Т-клеток, в результате чего страдает клеточный и гуморальный иммунитет . При гипоплазии органов возникает первичный иммунодефицит и образуются дефектные Т-лимфоциты. Эти клетки крови продуцируются линией лейкоцитов красного костного мозга и мигрируют в тимус. В норме они распознают чужеродные белки и удаляют их.

К факторам риска, провоцирующим развитие синдрома, относятся патологии беременной:

• сахарный диабет,
• употребление алкогольных напитков,
• вирусные инфекции в первом триместре,
• Травматическое повреждение мозга,
• прием запрещенных наркотиков,
• воздействие химических веществ.

Патогенетические звенья синдрома:

1. микроделеция специфических последовательностей ДНК в районе 22 хромосомы,
2. генетическая мутация,
3. нарушение дифференцировки стволовых клеток,
4. нарушение формирования 3 и 4 глоточных мешков или глоточных мешков,
5. дисфункция паращитовидных желез,
6. пороки сердца,
7. пороки развития лица.

Синдром Ди Джорджи представляет собой изолированный дефицит Т-клеток без определения клеточного иммунитета. При этом специфические антитела вырабатываются на очень низком уровне. У больных вирусные инфекции протекают серьезно. Пороки развития лицевых структур сочетаются с широким спектром врожденных пороков сердца и поражением дуги аорты.

Причины синдрома Ди Джорджи

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в поражении центральной части длинного плеча 22 хромосомы, где предположительно расположены гены, кодирующие несколько важных факторов транскрипции. Был идентифицирован один из этих генов, TBX1, продуктом экспрессии которого является белок, называемый T-box. Он принадлежит к семейству белков, контролирующих процессы эмбриогенеза. Доказательством связи между синдромом Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что у небольшого процента больных нет выраженного повреждения 22 хромосомы, есть только мутации в этом гене. Имеются также предположения о роли делеций других хромосом в развитии этого заболевания. Так, проявления, сходные с синдромом Ди Джорджи, были выявлены при наличии повреждения хромосом 10, 17 и 18.

В большинстве случаев синдрома Ди Джорджи делеция хромосомы 22 захватывает от 2 до 3 миллионов пар оснований. Чаще всего этот генетический дефект возникает спонтанно при формировании мужских или женских половых клеток, то есть носит зародышевый характер. Лишь десятая часть всех случаев заболевания представляет собой семейную форму с аутосомно-доминантным типом наследования. Патогенез синдрома Ди Джорджи сводится к нарушению формирования особых эмбриональных образований — глоточных мешков (преимущественно третьего и четвертого), являющихся предшественниками ряда тканей и органов. Они в первую очередь отвечают за формирование неба, паращитовидных желез, вилочковой железы, сосудов средостения и сердца.поэтому при синдроме Ди Джорджи возникают пороки развития этих органов.

Симптомы синдрома Ди Джорджи

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка, отдельные пороки развития (например, сердца) могут быть обнаружены еще раньше – на профилактических ультразвуковых обследованиях. Очень часто первыми выявляют аномалии развития лица: расщепление неба, иногда в сочетании с «заячьей губой», прогнатизм нижней челюсти. Младенцы с синдромом Ди Джорджи часто имеют маленький рот, маленький нос с увеличенной переносицей и деформированный или недоразвитый хрящ в предсердиях. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены достаточно слабо,даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться только при полном осмотре отоларингологом.

В первые месяцы жизни больного с синдромом Ди Джорджи на первый план выходят проявления врожденных пороков сердца; это может быть как тетрада Фалло, так и отдельные нарушения: дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока и многие другие. Они сопровождаются цианозом, сердечно-сосудистой недостаточностью и при отсутствии квалифицированной медицинской помощи (в том числе хирургической) могут привести к преждевременной смерти больных. Судороги и тетания из-за гипоплазии паращитовидных желез и последующей гипокальциемии считаются еще одним распространенным расстройством у детей с синдромом Ди Джорджи.

Следующим по значимости проявлением синдрома Ди Джорджи, отличающим его от других разновидностей велокардиофациального синдрома, является выраженный первичный иммунодефицит. Он развивается вследствие аплазии или недоразвития тимуса и поэтому в большей степени влияет на клеточный иммунитет. Однако из-за тесной взаимосвязи гуморального и клеточного звеньев иммунной системы это приводит к общему ослаблению защитных сил организма. Больные с синдромом Ди Джорджи чрезвычайно чувствительны к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые часто имеют длительное и тяжелое течение. Некоторые исследователи отмечают наличие умственной отсталости различной степени, иногда могут быть припадки неврологического генеза.

Основные признаки патологии

Клиническая картина заболевания связана с пороками развития эндокринных органов и лица. При этом часть проявлений можно обнаружить еще при пренатальной диагностике, а другие определяют только после рождения ребенка. Симптомы синдрома Ди Джорджи включают:

1. Разделение мягкого и твердого неба. Такой дефект часто сочетается с другой аномалией – «заячьей губой». Серьезность этой проблемы сильно различается. В ряде случаев расщелина мешает детям нормально питаться, а у части больных диагностируется только при полном обследовании и не доставляет малышам дискомфорта.
2. Зубы и прикус также поражаются при синдроме Ди Джорджи. Распространенным симптомом является прогнатизм, при котором верхняя челюсть выдвигается слишком далеко вперед по сравнению с нижней челюстью. Это затрудняет прием пищи, а также увеличивает риск развития стоматологических заболеваний. У больных замедляется прорезывание зубов, быстро развивается кариес.
3. Первичный иммунодефицит, являющийся основным проявлением заболевания, формируется вследствие недоразвития или полного отсутствия тимуса, сопровождающегося выраженными симптомами. Дети часто болеют, при этом многие инфекционные и вирусные патологии могут вызывать осложнения. Среди больных также распространены грибковые инфекции, что позволяет заподозрить нарушение функции защитных сил организма.
4. Недостаточное развитие паращитовидных желез приводит к дефициту кальция в крови, что сопровождается появлением судорог. У некоторых пациентов развивается мышечная тетания. Этот симптом появляется через несколько дней после рождения ребенка. Отличительной чертой этого симптома является отсутствие реакции на введение антиконвульсантов. Без лечения это состояние приводит к смерти больного.
5. Многие дети с синдромом Ди Георга страдают врожденными пороками развития сердца и магистральных сосудов, которые сопровождаются жизнеугрожающей симптоматикой и значительно ухудшают прогноз заболевания. У новорожденных быстро развивается гипоксия, проявляющаяся одышкой, цианозом кожи и слизистых оболочек, тахикардией. Наиболее частыми нарушениями являются дефекты строения аорты, а также развитие признаков тетрады Фалло. Появление симптомов сердечной недостаточности требует неотложной помощи, а также оперативного лечения.
6. У части детей синдром сопровождается умственной отсталостью в результате атрофии коры головного мозга. Недоразвитие мозжечка приводит к нарушениям координации, парезам и даже параличам. В более позднем возрасте больные страдают эмоциональной неустойчивостью, речевыми дисфункциями, психозами различной степени выраженности.

Принято считать, что синдром Ди Джорджи относится к числу редких заболеваний. Однако есть данные, что эта проблема является одной из наиболее частых генетических патологий, сопровождающихся хромосомной делецией. Недостаточную информацию о частоте встречаемости расстройства ученые объясняют двумя факторами: разнообразием фенотипов поражения, то есть вариациями клинических признаков, а также недостаточно полной диагностикой.

Врачи, занимающиеся статистической обработкой распространенности синдрома Ди Джорджи, призывают к бдительности по отношению к заболеванию. Пациентов с врожденными пороками сердца рекомендуется обследовать на наличие генетических аномалий, особенно в случаях развития послеоперационных осложнений. Гематологические тесты также необходимы у младенцев.

Общеклинический анализ крови, являющийся одним из доступных методов диагностики, позволяет выявить лимфопению. Этот признак можно использовать при раннем выявлении синдрома Ди Георга, помогая предотвратить быстрое развитие симптомов поражения. Для оценки уровня кальция в крови новорожденных используют биохимический тест, так как появление судорог на фоне снижения концентрации этого соединения является одним из опасных проявлений генетической аномалии.

Классификация

В зависимости от спектра клинических проявлений и врожденных аномалий синдром Ди Георга может быть полным или частичным, например, он может проявляться в виде изолированной недостаточности паращитовидных желез или врожденного отсутствия паращитовидных желез (паращитовидных желез), приводящих к гипокальциемическим судорогам, которые наблюдаются у новорожденных как неонатальная тетания. Нарушения закладки вилочковой железы приводят к развитию различных инфекционных заболеваний и обычно обусловлены иммунодефицитом.

Чаще всего заболевание протекает в менее тяжелой форме и является наиболее частой причиной умственной отсталости с небольшим количеством других проявлений, поэтому формально не может быть диагностировано.

Диагностика

Диагноз синдрома Ди Джорджи ставится после выслушивания жалоб больного, сбора анамнеза жизни и болезни, выполнения ряда диагностических процедур.

1. В анамнезе пациенты имели тяжелые и частые инфекционные заболевания, кариес, переломы костей, нарушение функции сердца, нарушение психомоторного развития, косоглазие.
2. При визуальном осмотре врач определяет характерные изменения лицевого скелета и черепно-лицевые дисморфии, при аускультации выслушивает специфические шумы в сердце.
3. Иммунограмма: снижение Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов, диссоциация между снижением Т-клеток и повышением В-лимфоцитов.
4. В крови: лимфопения, гипокальциемия, гиперфосфатемия, гипогаммаглобулинемия.
5. УЗИ, магнитно-резонансная томография и рентгенография органов средостения подтверждают отсутствие вилочковой железы.
6. Эхокардиография: патологии сердечно-сосудистой системы.
7. Генетическое исследование представляет собой метод гибридизации ДНК или мультиплексной ПЦР.
8. Амниоцентез — инвазивная процедура, позволяющая выявить синдром микроделеции еще до рождения ребенка. Этот метод пренатальной диагностики считается очень травматичным и может привести к преждевременным родам. Тест ДНК точен на 99%. Из крови беременной женщины выделяют ДНК плода и изучают наличие хромосомных аномалий. Пренатальная диагностика позволяет выявить генетические аномалии у плода и принять решение об исходе беременности.

На основании полученных данных можно поставить диагноз патологии малышу, который уже находится в родильном доме. Комплексная диагностика позволяет определить тяжесть заболевания, спрогнозировать дальнейшую жизнь больного и назначить грамотное лечение.

Лечение синдрома Ди Джорджи

При частичном синдроме Ди Джорджи гипопаратиреоз лечат добавками кальция и витамина D; продолжительность жизни не влияет.

При полном синдроме Ди Джорджи без лечения наступает смерть; лечение включает трансплантацию культуры ткани из тимуса или гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) представляет собой быстро развивающуюся технологию, которая может обеспечить излечение от злокачественных заболеваний крови (лейкемии… Читать далее . В недавний обзор по трансплантации тимуса показывает относительно хорошие результаты в восстановлении Т-лимфоцитов через 5-6 месяцев (1 Справочные материалы по лечению Синдром Ди Джорджи связан с гипо- или аплазией тимуса и паращитовидных желез, что приводит к Т-клеточному иммунодефициту и гипопаратиреозу Младенцы с Синдром Ди Джорджи имеют низкие… Читать далее).

Прогноз для ребенка

Однозначно оценить прогноз ребенка невозможно, так как эффективность терапии и продолжительность жизни зависят от большого количества факторов. Основную угрозу для жизни представляют осложнения сердечно-сосудистых пороков, в частности, при их сочетании. При отсутствии хирургического лечения возможна смерть больного в первые недели жизни.

При доброкачественном течении синдрома на фоне иммунодефицита необходимо соблюдать рекомендации по профилактике инфицирования организма и раннему лечению инфекционных заболеваний. Это предотвращает развитие тяжелых гнойных осложнений и сепсиса, которые являются основной причиной смерти детей старшего возраста. Для профилактики умственной отсталости проводятся занятия с психологом и упражнения на развитие когнитивных способностей.

Синдром Ди Джорджи в детском возрасте характеризуется выраженным иммунодефицитом, судорогами и симптомами сердечно-сосудистой недостаточности. Для ее выявления проводят комплексные диагностические мероприятия с обязательным исключением патологий, имеющих сходные клинические признаки: болезнь Брутона, агенезию тимуса и др. с помощью оперативных вмешательств устраняют пороки развития сердца и магистральных сосудов. Заместительная терапия иммуноглобулинами направлена ​​на поддержание иммунитета и предотвращение развития инфекционных осложнений.

Профилактика

Рекомендации специалистов по предупреждению развития тяжелых осложнений неизлечимого синдрома:

• избегать стрессов, избегать конфликтов, иметь оптимистичный настрой;
• не переохлаждайтесь, одевайтесь по сезону;
• не контактировать с инфекционными больными;
• беременные не употребляют алкоголь и не курят;
• своевременная вакцинация против вирусных инфекций сохраняет жизнь и здоровье беременной и плода.

Прогноз при синдроме Ди Джорджи неоднозначен. Определяется тяжестью и степенью коррекции нарушений функции сердца и желез внутренней секреции. В большинстве случаев она крайне неблагоприятна. При отсутствии должного лечения дети умирают на первом году жизни от болезней сердца и тяжелых инфекций. Регулярное употребление лекарств и особый образ жизни больных увеличивают продолжительность жизни. Но, несмотря ни на что, больные дети редко превышают 10 лет.

Синдром Ди Джорджи — генетически детерминированный иммунодефицит, сопровождающийся аномальным строением лица и врожденными пороками сердца. Описанная патология диагностируется сразу после родов, имеет неблагоприятное течение и нередко заканчивается гибелью малыша. Специалисты рекомендуют будущим родителям перед рождением больного ребенка взвесить свои моральные и материальные ресурсы.