Общие сведения
Термин «прогерия» в переводе с древнегреческого языка означает «преждевременное старение». Детскую форму прогерии называют синдромом Хатчинсона-Гилфорда по именам исследователей, впервые самостоятельно описавших эту патологию: английского врача Дж. Хатчинсона в 1889 г., его соотечественника Г. Гилфорда в 1897 г. Взрослая форма называется синдромом Вернера синдром», поскольку в 1904 г немецкий врач О. Вернер впервые официально наблюдал симптомы старения у подростков в возрасте от 14 до 19 лет. Оба варианта заболевания встречаются крайне редко. Распространенность детской прогерии составляет 1 случай на 7-8 млн человек, с начала патологоанатомического исследования выявлено около 150 больных детей.Прогерия взрослых встречается чаще, средние эпидемиологические показатели составляют 1 больной на 100 тыс жителей.
У взрослых
Прогерия у взрослых имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефектным геном является WRN (ген АТФ-зависимой хеликазы). Предполагается, что процесс связан с нарушением репарации ДНК, метаболизма соединительной ткани.
Гистологическая картина: уплощение эпидермиса, гомогенизация и склероз соединительной ткани, атрофия подкожной клетчатки с замещением ее соединительнотканными волокнами. Клинически заболевание проявляется в период полового созревания. Отмечаются медленный рост, симптомы гипогонадизма. Обычно на третьем десятилетии жизни у больного седеют и выпадают волосы, развивается катаракта, кожа постепенно истончается, а подкожная клетчатка лица и конечностей атрофируется, в результате чего руки и особенно ноги истончаются. Имеются очаги уплотнения, сходные со склеродермией, дисхромией, более выраженные в дистальных отделах конечностей и на лице, которые вместе с тонким клювовидным носом и узким ртом придают ему маскообразный вид.В местах, подвергшихся давлению, развиваются гиперкератоз, плохо заживающие хронические трофические язвы, остеопороз, метастатическое обызвествление мягких тканей, реже остеомиелит. Часто наблюдается сахарный диабет, признаки которого, как и симптомы раннего генерализованного атеросклероза, обычно выявляют у больных в возрасте 30-40 лет; возможны злокачественные новообразования (например, рак кожи, саркома, аденокарцинома).возможны злокачественные новообразования (например, рак кожи, саркома, аденокарцинома).возможны злокачественные новообразования (например, рак кожи, саркома, аденокарцинома).
Диагноз устанавливают на основании клинической картины. Дифференциальный диагноз проводят с врожденной пойкилодермией, склеродермией. Лечение симптоматическое, в основном направлено на профилактику атеросклеротических осложнений, ликвидацию сахарного диабета, трофических язв. Проводится терапевтом, эндокринологом или другим специалистом в зависимости от преобладающей клинической симптоматики. Прогноз на выздоровление неблагоприятный; большинство больных умирают от атеросклеротических осложнений и злокачественных новообразований. Профилактика не разработана.
Прогерия у детей
У детей заболевание впервые проявляется через год-два. Такие малыши имеют невысокий, не по возрасту рост, крупную голову с характерно укороченной передней частью, тонкий клювовидный нос, оттопыренные уши. Характерные признаки включают микрогнатию (недоразвитие нижней челюсти) и экзофтальм (выпученные глаза). Прогерики имеют очень тонкий слой подкожно-жировой клетчатки и гиперпигментированную тонкую кожу: она быстро сохнет и сморщивается, выглядит полупрозрачной, дряблой, с просвечивающими сосудами. Их ногти не полностью развиты или полностью отсутствуют. Волосы быстро седеют и выпадают, даже ресницы и брови редкие и тонкие.Все это придает им вид стариков с характерным взглядом. Отсюда миф о быстро стареющих людях.
У больных прогерией обычно развивается задержка полового развития, а анализы показывают повышенный уровень холестерина и липопротеинов в крови. Но интеллект прогериков не страдает. Средняя продолжительность жизни таких детей составляет 13 лет. «Долгожителем» был человек с детской прогерией, проживший 27 лет.
Некоторые люди с детской прогерией добились большего за свою короткую жизнь, чем многие из нас. Леон Бота — один из самых долгоживущих прогериков, за свои 26 лет он успел стать известным артистом, музыкантом и популярным ди-джеем. А Сэм Бернс из США, умерший в 2014 году в возрасте 17 лет, прославился как мотивационный спикер и активист в сфере распространения информации о своей болезни.
Ведущей причиной смерти людей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда является атеросклероз, поражающий все тело, и фиброз миокарда, замещение сердечной мышцы соединительной тканью. В головном мозге, почках, печени, яичниках (у женщин) и яичках (у мужчин) откладывается жироподобное вещество, кости истончаются.
Гены и «старение»
Детская прогерия лишь косвенно связана с истинным старением. Это заболевание из группы ламинопатий, заболеваний, развивающихся на фоне проблемы с выработкой белка ламина А. Если его недостаточно, или организм вырабатывает «неправильный» ламин А, то один из списка Развивается целый ряд заболеваний, в число которых входит синдром Хатчинсона-Гилфорда.
Причиной инфантильной прогерии является мутация в гене LMNA, расположенном на 1-й хромосоме. Этот ген кодирует соединение преламин А, из которого получают белок ламин А, образующий тонкую пластинку-листок, покрывающий внутреннюю мембрану ядра. Это необходимо для закрепления всех видов молекул и внутренних структур ядра. Если А-листа недостаточно, внутренний каркас клеточного ядра не может строиться, не может сохранять устойчивость, что приводит к ускоренному разрушению клеток и всего организма. Кроме того, ламин А играет ключевую роль в делении клеток. Регулирует распад и восстановление клеточного ядра. Нетрудно представить, что может произойти, если этого белка будет недостаточно или он будет не таким, каким должен быть.Мутация гена LMNA приводит к образованию «неправильного» белка — прогерина.
По последним данным, мутация возникает на ранних стадиях эмбрионального развития и почти никогда не передается от родителя к ребенку.
Несколько лет назад ученые обнаружили, что здоровые клетки также вырабатывают прогерин, но в значительно меньших количествах, чем при синдроме Хатчинсона-Гилфорда. К тому же оказалось, что с возрастом прогерин в нормальных клетках увеличивается. И это единственное, что действительно связывает детскую прогерию и процесс старения.
Прогерия взрослых является результатом другой мутации в гене WRN. Этот ген кодирует белок, необходимый для поддержания хромосом в стабильном состоянии, помимо участия в процессах клеточного деления. При наличии мутации в гене WRN структура хромосом постоянно меняется. Частота спонтанных мутаций увеличивается в 10 раз, а способность клеток к делению снижается в 3-5 раз по сравнению со здоровыми клетками. Длина теломер также уменьшается. И эти процессы уже очень близки к тому старению, которое мы имеем в виду, когда смотрим на стариков в банке.
Старение
Установлено, что тяжелая форма прогерии человека (синдром Хатчинсона-Гилфорда) связана с характерными для нормального старения молекулярными изменениями, включая нестабильность генома, укорочение теломер, изменение гомеостаза стволовых клеток. Эти данные вместе с генетическими исследованиями долголетия привели к гипотезе о том, что синдромы прогерии ускоряют ряд патологических изменений, которые, как правило, приводят к нормальному процессу старения.
Причины прогерии
Заболевание основано на генетической мутации. Причиной инфантильного типа прогерии является дефект гена LMNA, который кодирует особый белок, называемый ламин А, который строит оболочку клеточного ядра. Как правило, мутация происходит спорадически, во время созревания половых клеток у родителей или во время зачатия. Однако исследователи выявили несколько случаев патологии у братьев и сестер, некоторые из которых были в семьях с близкородственными браками. Это указывает на возможность наследования мутации по аутосомно-рецессивному типу (родители несут дефектный ген, но не болеют и способны иметь детей).
Взрослая прогерия является наследственным заболеванием. Развивается при дефекте гена RECQL2, отвечающего за выработку белка WRN, поддерживающего стабильность, целостность генома и структуру ДНК. Передача мутации происходит по аутосомно-рецессивному типу, заболевание проявляется у людей, получивших два дефектных гена на одном аллеле (от матери и от отца).
Патогенез
При инфантильном варианте прогерии генетический дефект приводит к нарушению синтеза структурно правильного белка ламина А, образующего внутренний каркас ядерной оболочки. В результате мутации устанавливается продукция укороченного белка-предшественника преламина А, а структура конечного созревшего белка отличается от нормальной. Белковые молекулы встраиваются в ядерную оболочку, изменяя ее форму и увеличивая ее хрупкость. Ядро не может сохранить свою целостность, клетка преждевременно погибает.
При болезни Вернера возникает дефицит белка WRN и определяется генетически детерминированная хромосомная нестабильность. Его структура очень часто изменяется самопроизвольно или под влиянием каких-либо факторов. В результате нарушается способность клеток к делению, пролиферативный потенциал становится в 3-5 раз ниже, чем он должен быть в норме. Частота спонтанных мутаций возрастает в 10 раз, аномально укорачиваются теломеры, концевые участки хромосом, защищающие гены от повреждения.
Классификация
Существует детская прогерия, синдром Хатчинсона-Гилфорда, и взрослая, синдром Вернера.
В отличие от детей, которые проявляются в 5-8-месячном возрасте, у взрослых симптомокомплекс преждевременного старения развивается примерно к 20-30 годам, начиная с периода полового созревания. Тело и лицо начинают меняться как на изображении ниже (прогерия — фото) с разницей в 33 года: приобретает заостренные черты, нос становится птичьим, рот сужается, голос высокий и хриплый, кожа бледная, конечности тонкие, подкожной клетчатки нет. При этом возникают атрофия мышц, образование трофических язв, гипогонадизм, прогрессирование глаукомы, катаракты, атеросклероза, облысение и седина, выпадение зубов и снижение интеллекта.
Синдром Вернера, пациент 15 и 48 лет
Симптомы
Являясь синдромом преждевременного старения, болезнь прогерия вовлекает в патогенный процесс несколько систем и органов:
- Изменения кожи и волос: сухая и морщинистая (пергаментная) кожа, редкая седина, отсутствие бровей и ресниц, истончение и ломкость ногтевых пластин.
- Изменения черепа: непропорционально большая голова, маскообразное лицо с крючковатым носом, оттопыренные уши, экзофтальм глаза, отсутствие или позднее прорезывание зубов.
- Изменения опорно-двигательного аппарата: недоразвитая мускулатура, низкий рост, тонкие конечности, остеопороз, постоянное чувство скованности, отсутствует слой подкожно-жировой клетчатки в результате быстрого похудения и задержки роста.
- Половая система: недоразвита в результате гипоплазии гениталий, без вторичных половых признаков.
- Наиболее значимые и опасные симптомы возникают в сердечно-сосудистой системе: развивается генерализованный атеросклероз, приводящий к тромбозу коронарных артерий и инфаркту миокарда .
- Неврологические расстройства: снижение интеллекта.
- Прочие: склероз и поражение головного мозга, печени, почек, эндокринных органов в результате отложения жироподобных веществ.
Диагностика
Диагноз прогерии устанавливают на основании клинико-анамнестических данных. В зависимости от имеющихся симптомов в диагностике могут участвовать эндокринологи, неврологи, дерматологи, врачи общей практики и генетики. Детскую и взрослую прогерию необходимо дифференцировать с системной склеродермией, пойкилодермией, синдромом Ротмунда-Томсона, синдромом Видемана-Раутенштрауха. К основным методам обследования больных относятся:
- Голосование. В ходе беседы врачи уточняют время появления симптомов, их выраженность, степень физической и социальной дезадаптации, наличие периода нормального развития (6-24 мес у ребенка, 14-20 лет у взрослого). Собираются данные семейного и генеалогического анамнеза, выявляющие генетическую патологию или ее отсутствие в семье.
- Инспекция. Специалисты оценивают неврологический статус, пассивную и активную подвижность суставов, деформации костей, состояние кожи и подкожной клетчатки, сохранность зрения, интеллектуальные функции. Больных могут направить на инструментальные исследования: рентгенографию костей, УЗИ и МРТ органов, ЭКГ, офтальмоскопию.
- Биогенетические исследования. Генетический материал анализируют с помощью секвенирования ДНК. Изучаются участки генов, дефекты которых приводят к развитию прогерии. Мутации в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии встречаются у больных инфантильной и взрослой формами заболевания.
Лечение
Уход за людьми со склонностью к преждевременному старению должен быть комплексным, включая симптоматическое лечение, а также:
- постоянный уход;
- кардиологическая помощь;
- специальная еда;
- физиотерапия.
Ученые предполагают, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ), которые помогают бороться с раком, также могут обратить вспять образование структурных аномалий.
Традиционная медикаментозная терапия включает:
- Аспирин: в малых дозах аспирин помогает разжижать кровь и предотвращает сердечные приступы и инсульты .
- Гормоны роста: Заместительная гормональная терапия помогает решить проблему задержки роста и стимулирует процесс набора веса.
Процедуры и операции
- Стоматологическая помощь для формирования нормального зубного ряда.
- Трудотерапия и физическая активность для снижения скорости формирования тугоподвижности суставов.
- Распространенный атеросклероз может потребовать хирургического вмешательства: коронарного шунтирования или стентирования для снижения риска сердечного приступа.
Известные больные прогерией
Вероятно, самым известным больным прогерией является американский подросток Сэм Бернс из Массачусетса. Родители узнали о болезни сына, когда мальчику не было и двух лет. После этого родители мальчика и тетя основали Исследовательский фонд «Прогерия». Организация взялась за изучение прогерии и просвещение людей.
Сэм Бёрнс тоже не сидел без дела. Он принимал активное участие в продвижении данных о прогерии и исследованиях этого заболевания. Подросток говорил лично, он был мотивационным оратором. В различных изданиях его даже называли лицом прогерии. В 2013 году о нем был снят документальный фильм «Жизнь с точки зрения Сэма». Фильм был показан на нескольких кинофестивалях, получил премию «Эмми» и даже был номинирован на «Оскар» за лучший документальный фильм.
Также Сэм Бёрнс увлекался спортом и музыкой, играл на барабанах, дружил с хоккеистом Здено Хара. Подросток успел окончить Франкфуртскую среднюю школу и хотел поступить в университет, чтобы изучать генетику и цитологию. Однако в возрасте 17 лет Бернс умер от последствий болезни.
В том же возрасте умерла и английская писательница Хейли Линн Окинс. Она также страдала от прогерии. На момент смерти ее тело было похоже на тело 100-летней женщины.
За свою недолгую жизнь Хейли Линн Окинс успела не раз появиться на телевидении, написать книгу о своей болезни и встретиться с принцем Чарльзом. Последний сказал, что был впечатлен невероятным духом девушки.
Однако на этом встречи со звездами не закончились. В своей книге он отметил, что мечтал познакомиться с Джастином Бибером. После этого певец пришел к девушке на день рождения. Хейли Линн Окинс также успела увидеться с Кайли Миноуг.
Девушка участвовала в экспериментальном лечении прогерии в США. Это принесло кое-какие результаты, но не спасло.
Чуть больше повезло другому известному пациенту с прогерией. Южноафриканский художник, музыкант и диджей Леон Бота дожил до 26 лет. Диагноз ему поставили в четыре года.
В 2005 году он успешно перенес операцию на сердце для предотвращения сердечных приступов. Два года спустя Леон Бота организовал свою первую персональную художественную выставку. Через два года Бота открыл вторую выставку, на которой рассказал о своей жизни. Зимой 2010 года он провел свою первую фотовыставку «Кто я?». …Преступления.