Гемолитико-уремический синдром — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) — тяжелое полиэтиологическое заболевание, проявляющееся сочетанием неиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром встречается преимущественно у младенцев и детей младшего возраста (от 6 месяцев до 4 лет), но также встречается у детей старшего возраста и редко у взрослых. Ежегодно на каждые 100 тыс детского населения регистрируют 2-3 случая гемолитико-уремического синдрома у детей до 5 лет и 1 случай у детей до 18 лет. Поскольку гемолитико-уремический синдром является одной из частых причин острой почечной недостаточности у детей, исход заболевания зависит от своевременности его диагностики и лечения.

Эпидемиология

Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (E.coli O157 длительно выделяют в фекалиях шига-подобный токсин (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении в пищу сырой говядины, непастеризованного молока, зараженных фруктов и овощей, зараженной воды из колодцев и водоемов, а также при неправильной работе водопровода. Не менее важными механизмами передачи этой инфекции являются непосредственный контакт детей с животными или их фекалиями и передача от человека к человеку.

Причины

У детей частыми причинами ГУС являются острые кишечные инфекции (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).

Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая кишечная палочка, продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса свертывания и внутрисосудистому отложению фибрина, развитию ДВС-синдрома.

Такими же свойствами обладает шигатоксин S дизентерии I типа. Развитие нарушений микроциркуляции (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбоз) приводит к ишемическим изменениям в органах-мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне острых кишечных инфекций чаще всего поражаются капилляры клубочков почек, что может привести к снижению скорости клубочковой фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу клубочков почечных канальцев, при массивном поражении — к острой почечной недостаточности.

Энтерогеморрагическая кишечная палочка может возникнуть при контакте с животными (кошками, крупным рогатым скотом) или инфицированным человеком; употребление недостаточно термически обработанных мясных продуктов, непастеризованных молочных продуктов, фруктовых соков, загрязненной воды. Для гемолитико-уремического синдрома характерна сезонность: на фоне острых кишечных инфекций преимущественно теплое время года (июнь-сентябрь), на фоне вирусных инфекций зимне-весенний период.

D-гемолитический уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, ассоциированным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие D-гемолитического уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S pneumoniae, разрушающая мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Ветряная оспа, ВИЧ, грипп, вирусы Эпштейна-Барр, Коксаки также могут вызывать гемолитико-уремический синдром.

Установлена ​​связь между развитием гемолитико-уремического синдрома у взрослых и приемом некоторых препаратов (циклоспорина А, митомицина С, эстрогенных контрацептивов, противоопухолевых), трансплантацией костного мозга, злокачественными новообразованиями, системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом, беременностью. Выявлены семейные случаи гемолитико-уремического синдрома с аутосомным наследованием вследствие дефекта системы комплемента, изменения метаболизма простациклинов, недостаточности антитромботических факторов и др.

В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплекс антиген-антитело после вакцинации живыми вакцинами против полиомиелита, ветряной оспы, кори, АКДС).

Атипичный ГУС

Существует несколько теорий возникновения атипичного ГУС:

1. Инфекционная – возбудителями патологии являются микробы: пневмококк, вирус ветряной оспы, ВИЧ, грипп, Эпштейн-Барр, Коксаки.
2. Медикаментозное – развитие патологии после приема некоторых лекарственных препаратов: антибиотиков, гормональных контрацептивов, цитостатиков.
3. Наследственный: выявлены семейные случаи заболевания с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным наследованием.
4. Поствакцинальные: развитие ГУС происходит после введения живых вакцин.

шУА развивается у лиц:

• перенес серьезную операцию
• иметь рак,
• страдающих системными заболеваниями – склеродермией, гломерулонефритом,
• со злокачественной гипертензией в анамнезе,
• беременные женщины,
• ВИЧ-инфицированные
• наркоманы.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (ГУС) является осложнением основного заболевания, отличается от типичной формы этиологией, клиникой, гистологической и патоморфологической картиной, неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью. Патология развивается в 10% случаев.

Типичный ГУС

Возбудителями ГУС, ассоциированного с диареей, являются энтерогеморрагическая кишечная палочка, шигеллы, золотистый стафилококк и, в более редких случаях, сальмонелла, кампилобактеры, клостридии.

Эшерихии продуцируют шигаподобный веротоксин, который поражает клетки почечных сосудов у детей в возрасте до 3 лет. Эндотелиоциты погибают, возникает воспаление, гемолиз эритроцитов, адгезия и агрегация тромбоцитов, развивается ДВС-синдром. Нарушения микроциркуляции приводят к гипоксии внутренних органов. У больных ОКИ отмечают воспаление клубочков почек, нарушение фильтрационной функции, развитие ишемии, образование очагов некроза, снижение работоспособности почек.

Острая кишечная инфекция – болезнь грязных рук. Микробы попадают в организм человека при контакте с инфицированными животными или людьми. Заражение возможно при употреблении сырого молока, плохо вымытых фруктов и овощей. Недостаточно эффективная термическая обработка мяса также вызывает кишечные расстройства.

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными вырабатывать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин распространяется по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце и головной мозг. При этом почечная ткань имеет очень высокую восприимчивость к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, в зоне поражения начинается их адгезия (слипание). В результате образуются тромбы, которые, с одной стороны, истощают запасы тромбоцитарной связи свертывающей системы, а с другой стороны, приводят к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как В результате снижается его функция.Снижение фильтрации крови в почках приводит к накоплению продуктов обмена, которые не выводятся с мочой, возникает уремия — аутоинтоксикация организма.

В основе патогенеза этой формы лежат генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Патофизиология

Эпидемия: веротоксины (шига-токсины), продуцируемые кишечной палочкой O157:H7, связываются с эндотелиальными клетками почечных клубочков, вызывая повреждение и отторжение клеток, повреждение базальной мембраны с последующим тромбозом микрососудов, фрагментацией эритроцитов и разрушением тромбоцитов и, в конечном итоге, вызывая почечную недостаточность.

Инфекционный: нейраминидаза, продуцируемая видами стрептококков и другими организмами, изменяет поверхность клеток клубочков, выявляя антигены, которые распознаются естественными антителами, вызывая иммунный ответ и повреждение эндотелия. Другие механизмы, с помощью которых возбуждающие агенты вызывают ГУС, неизвестны.

Семейный: в некоторых семейных случаях были обнаружены дефекты продукции или функции одного из белков альтернативного пути комплемента. Считается, что эти дефекты приводят к чрезмерной активации комплемента и приводят к повреждению эндотелия, что приводит к дисфункции почек и иногда к поражению многих органов.

Вторичный: также считается, что это вызвано повреждением эндотелиальных клеток, хотя точный механизм неизвестен. Совсем недавно появились сообщения о тромботической микроангиопатии, связанной с применением таргетных противоопухолевых агентов (например, иммунотоксинов, моноклональных антител и ингибиторов тирозинкиназы).

Спорадические: патофизиология неизвестна, но считается, что это связано с повреждением эндотелиальных клеток. У некоторых пациентов без известных семейных заболеваний были обнаружены дефекты регуляции комплемента, сходные с таковыми при семейных случаях (т е затрагивающие структуру и/или функцию фактора Н).

Факторы риска

• Проглатывание зараженной пищи или воды

Хотя потребление недоваренного мяса является наиболее распространенным явлением, вспышки ГУС, связанные с Escherichia coli, связаны с употреблением многих других веществ, таких как сыр, птица, овощи или вода, которые были заражены кишечной палочкой O157:H7.

• Известная вспышка токсигенной кишечной палочки

Сообщалось также о крупных эпидемиях E coli O157:H7, причем большинство случаев были спорадическими или возникали небольшими скоплениями.

• Контакт с инфицированными людьми в учреждениях

Передача токсигенной кишечной палочки от человека к человеку была описана в детских садах, домах престарелых и других учреждениях.

• Генетическая предрасположенность

При семейных синдромах и некоторых спорадических случаях он может быть аутосомно-доминантным или рецессивным. Были обнаружены аномалии в количестве и функции фактора H, фактора I и мембранного кофактора, все из которых участвуют в регуляции комплемента.

Классификация

В зависимости от этиологии и клинических особенностей ГУС подразделяют на диарееассоциированный — Д+ (типичный) и недиарейный — Д- (спорадический или атипичный). Гемолитико-уремический синдром Д+ чаще встречается у детей грудного и раннего возраста, носит эндемический характер (распространен в Поволжье, Московской области); недиарейный – чаще встречается у детей старшего возраста и взрослых.

В зависимости от тяжести течения различают легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома.

• Легкая форма гемолитико-уремического синдрома подразделяется на тип А (анемия, тромбоцитопения и азотемия) и тип В (триада симптомов в сочетании с судорожным синдромом или артериальной гипертензией);
• Тяжелая форма: тип А (триада симптомов в сочетании с анурией длительностью более суток) и тип В (триада симптомов в сочетании с анурией, повышенным артериальным давлением и судорожным синдромом).

Симптоматика

Периоды гемолитико-уремического синдрома: продромальный, пиковый, восстановительный.

Продромальный период длится от 2 до 7 дней и начинается с появления неспецифических симптомов: недомогания, слабости, катаральных явлений. Кишечные симптомы представлены проявлениями гастроэнтероколита: кровавым поносом, диспепсией, болями в животе. Респираторные клинические признаки: ринит, боль и першение в горле, чихание, кашель.

В разгар болезни общее состояние больных ухудшается, раздражительность, беспокойство и судорожная готовность сменяются вялостью, апатией. Больные дети не кричат ​​и не плачут, плохо реагируют на внешние раздражители. Возникают симптомы анемии, тромбоцитопении и нарушения функции почек. В организме развивается обезвоживание, нарушается периферическое кровообращение. У трети больных развивается внепочечный тромбоз.

• Кожа становится бледной, склеры иктеричны, веки пастозны. По мере нарастания гемолитических процессов бледность кожных покровов сменяется желтоватым оттенком.
• Геморрагический синдром проявляется носовыми кровотечениями, петехиями или экхимозами на коже и слизистых оболочках, кровоизлияниями в стекловидное тело или сетчатку.
• Симптомами почечного синдрома являются олигурия или анурия, гематурия, протеинурия.
• Неврологические расстройства: угнетение сознания, прогрессирующая заторможенность, нервный тик, нистагм, атаксия, судорожный синдром, ступор, кома.
• Поражение сердца и сосудов: сердцебиение, приглушенность тонов, систолический шум, экстрасистолия, признаки кардиомиопатии, инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, диффузное поражение сосудов, сердечная недостаточность.
• Поражение бронхолегочной системы: одышка, одышка, мелкопузырчатые хрипы.
• Симптомы поражения ЖКТ: отрыжка, изжога, горечь во рту, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, урчание, неустойчивый стул, патологические примеси в кале.

При своевременном начале патогенетической терапии олигоанурическая стадия сменяется полиурической. Организм больного начнет катастрофически быстро терять воду и электролиты. После пика болезни наступает следующий этап – выздоровление. Общее состояние больных стабилизируется, нарушенные функции постепенно нормализуются. У больных повышается содержание тромбоцитов в крови, улучшается мочеиспускание, нормализуется уровень гемоглобина, снижается интоксикация.

Среднетяжелое течение гемолитико-уремического синдрома характеризуется быстрым прогрессированием нарушения функции почек: усилением интоксикации, анурией, появлением внепочечной патологии, лихорадкой. В запущенных случаях формируются декомпенсации почечной недостаточности и летальный исход.

Симптомы атипичного ГУС сходны с клиническими проявлениями типичной его формы. Заболевание характеризуется быстрым течением и развитием тяжелых осложнений. Диагноз ставится при отсутствии связи с диареей и отсутствии лабораторного подтверждения наличия в организме шига-токсина.

Важнейшие особенности ГУС

• Тромбоциты и эритроциты разрушаются неиммунологически, что приводит к тромбоцитопении и анемии; у детей часто встречается почечная недостаточность, а у взрослых — гемолитико-уремический синдром (ГУС).
• Причина геморрагического колита у детей обычно связана с бактериями, продуцирующими шига-токсин (Shiga.
• Менее распространенные причины включают дисрегуляцию комплемента из-за множества наследственных и приобретенных причин
• Типичный гемолитико-уремический синдром, связанный с диареей у детей, обычно проходит спонтанно при поддерживающей терапии, хотя более чем половине пораженных детей требуется гемодиализ.
• Комплемент-опосредованный ГУС может реагировать на ингибирование комплемента экулизумабом или равулизумабом

Диагностика

Факторы анамнеза и обследования для HUS различаются в зависимости от типа. У всех пациентов с подозрением на ГУС исследования, которые помогают установить диагноз, включают следующее: общий анализ крови, периферический мазок, креатинин, ПВ и ИП. Это должно быть сделано в рамках первоначальной оценки. Наличие значительного количества фрагментов эритроцитов в мазке периферической крови подтверждает диагноз тромботической микроангиопатии.

Также определяют ЛДГ и гаптоглобин для дальнейшей оценки гемолиза. При наличии диареи следует провести посев кала в начале диареи, так как поздний тест может показать отрицательный результат.

Диагностика и дифференциальная диагностика причин тромботической микроангиопатии и последующая терапия представляют собой сложную задачу. При планировании и лечении ГУС рекомендуется консультация гематолога. Альтернативными диагнозами для исключения являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), злокачественная гипертензия, системный васкулит и, у беременных, преэклампсия и HELLP (уровень гемолиза, повышенный уровень печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов). ADAMTS (также известная как протеаза, расщепляющая фактор фон Виллебранда VWFCP) уровня 13 полезна для различения PTT (более стабильно низкий уровень TTP) от HUS.

Оценка эпидемического ГУС

Инфекцию Escherichia coli O157:H7 следует подозревать у пациентов с болями в животе и кровавой диареей, особенно при отсутствии лихорадки. Заболевание чаще всего встречается у детей до 5 лет, но может наблюдаться в любом возрасте. Могут возникнуть тошнота и рвота. На момент постановки диагноза может быть известная вспышка токсической кишечной палочки. Иногда в анамнезе есть недоваренное мясо, сыр, птица, овощи или вода, зараженная кишечной палочкой O157:H7.

В рамках начальной оценки следует выполнить общий анализ крови, мазок периферической крови, креатинин, ПВ и АЧТВ. Посев кала на агар с сорбитом-МакКонки на E coli O157:H7 следует проводить на ранних стадиях диарейного заболевания.

Оценка вторичного и спорадического ГУС

Обследование пациентов без диареи, но с анемией, тромбоцитопенией и повышенным креатинином должно включать ранний анализ мазков периферической крови. Исторические факторы, которые могут быть вызваны вторичным ГУС, включают лечение циклоспорином, химиотерапию, хинин и трансплантацию костного мозга; текущая беременность или послеродовой статус; и семейный анамнез ГУС-подобного синдрома. При спорадическом ГУС возбуждающий фактор неизвестен.

ПВ и АЧТВ помогают исключить другие причины тромбоцитопении, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Оценка семейного ГУС

У пациентов с анамнезом, напоминающим семейный синдром, следует подозревать аномалии в пути регуляции комплемента. Оценку следует проводить, как описано для спорадического ГУС, но, кроме того, необходимо оценивать белки, участвующие в регуляции комплемента. Для оценки часто требуются услуги лаборатории, которая специализируется на анализе системы комплемента. Некоторые эксперты предположили, что взрослых пациентов с тромботической микроангиопатией без известной вторичной причины и нормальным уровнем ADAMTS13 следует рассматривать как пациентов с атипичным ГУС.

Лечение

Лечение гемолитико-уремического синдрома у детей проводят в условиях стационара. Больным показан постельный режим и диетотерапия. Детям назначают диету, позволяющую употреблять только грудное молоко и молочнокислые смеси. Рацион постепенно расширяют. Взрослым рекомендуется соблюдать диету, ограничивающую употребление соли.

• Этиотропная терапия – противомикробная. Пациенты получают антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия. В настоящее время широко используются стафилококки, сальмонеллы, клебсиеллы и другие бактериофаги.
• Патогенетическая терапия заключается в устранении и предупреждении процессов тромбообразования. Больным назначают антикоагулянты и антиагреганты: Курантил, гепарин, а также препараты, улучшающие микроциркуляцию крови: Трентал, Кавинтон, Пирацетам, Винпоцетин».
• Дезинтоксикационная терапия – введение коллоидных и кристаллоидных растворов.
• Антиоксидантная терапия витамином Е.
• Заместительная терапия: переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы.
• В олигурический период назначают диуретики: фуросемид, лазикс; проводят плазмаферез, перитонеальный диализ или гемодиализ.
• При тахикардии и артериальной гипертензии — адреноблокаторы: Атенолол, Бетапролол и ингибиторы АПФ: Капотен, Анаприл».
• При отеке легких — «Эуфиллин», искусственная вентиляция легких.

Гемолитико-уремический синдром — тяжелая патология с тяжелым прогнозом. У детей раннего возраста часто наступает смерть, у подростков и взрослых развивается почечная недостаточность и снижается клубочковая фильтрация. Типичный ГУС протекает значительно легче, чем недиарейный синдром, для которого характерны частые рецидивы и высокая смертность.

Профилактика типичной формы ГУС заключается в выполнении определенных правил. Специалисты рекомендуют:

1. соблюдать правила личной гигиены,
2. не плавай в сомнительных водах,
3. пить только кипяченую воду,
4. соблюдать технологию обработки и приготовления мясных блюд,
5. не пейте сырое молоко
6. хорошо мойте фрукты и овощи
7. избегать контакта с людьми, страдающими острой кишечной инфекцией.

Постоянный диализ

Пациентам с аГУС, у которых развивается терминальная почечная недостаточность, обычно начинают диализную терапию с 5-летней выживаемостью 50%. Поскольку у пациентов с аГУС на диализе сохраняется системная и неконтролируемая активация комплемента, их активность комплемента выше, чем у диализных пациентов, получающих этот тип лечения по поводу других заболеваний. Таким образом, диализные пациенты с аГУС продолжают подвергаться риску внепочечной ТМА.

Трансплантация

Хотя трансплантация почки выполняется у пациентов с аГУС, она не влияет на неконтролируемую активацию комплемента, приводящую к прогрессирующей системной ТМА. В зависимости от генетической мутации до 90% больных аГУС имеют рецидив заболевания после трансплантации почки. Продолжающаяся неконтролируемая активация комплемента после трансплантации почки приводит к отторжению трансплантата, которое у большинства пациентов не может быть предотвращено плазмозаместительной терапией. Комбинированная трансплантация печени и почек возможна только у очень небольшого числа пациентов из-за ограниченного числа донорских органов. Кроме того, воспаление и ТМА развиваются в других органах, что приводит к высокому риску неблагоприятных исходов, который многие врачи и пациенты считают чрезмерным.

Экулизумаб

Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с компонентом С5 комплемента, ответственным за активацию мембраноатакующего комплекса (МАК), и тем самым подавляет неконтролируемую активность терминального комплекса комплемента. В России, как и в Европе, на сегодняшний день Экулизумаб является единственным ингибитором активности комплемента, одобренным для лечения аГУС у детей и взрослых.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают в человека через рот, лучшим методом профилактики будет соблюдение гигиенических норм: мыть руки перед едой, избегать употребления сырой воды, тщательно готовить.

Чем раньше больной будет госпитализирован и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятный исход следует ожидать. Однако смертность при грамотном лечении типичного синдрома составляет в развитых странах до 15%, атипичного — 70-90%. Основной причиной смерти больных является поражение ЦНС, почечная недостаточность, сердечная недостаточность и др. после стихания болезни, помимо хронической почечной недостаточности, у больного может развиться и артериальная гипертензия. Поэтому после выздоровления детям и взрослым, перенесшим гемолитико-уремический синдром, необходим постоянный контроль артериального давления, сывороточных концентраций креатинина, мочевины, количества белка в моче. Если необходимо,назначают препараты, направленные на снижение артериального давления.